王星
【弁言小序】
将具有药理活性的游离体化合物，制成药学上可接受的盐以改善其溶解性能，并进一步考察其对应的盐型晶体，是药物研发实践的常见做法。尽管成盐结晶的选择需要综合考量多种因素，但采用的化合物结晶方法通常是现有技术已知的，例如溶剂结晶法、喷雾法、熔融结晶法、压力转晶法等。因此，对于一般的药物化合物成盐后再结晶的方法，现有技术中通常存在较强的技术指引。
但在已知盐型晶体制备方法发明专利的创造性审查中，不能仅依据成盐结晶的获得是否采用常规方法即作出显而易见的判断，而需要考虑发明相对于现有技术实际解决的技术问题，以及现有技术整体上是否给出了解决相应的技术问题的启示。技术启示的判断需立足现有技术的整体教导，判断本领域技术人员是否有动机改进最接近的现有技术，解决其技术问题并获得要求保护的技术方案。
【理念阐述】
在药物固态研发中，盐型晶体是优化候选化合物固体性质的核心手段，可有效改善原料药的溶解度、稳定性等性能。盐型晶体的制备通常包括直接成盐结晶和先成盐后结晶两种方式。对于已知盐型晶体的制备方法而言，当采用常规的溶剂结晶法，同时溶剂的选择亦为本领域常规的结晶溶剂时，本领域技术人员有动机进行结晶尝试并获得所述结晶，可预期性较高。因此，在盐型晶体制备方法的创造性审查中，结晶方法本身在现有技术中存在着比较强的技术指引。
然而需要注意的是，在本领域具有“较强指引”不一定意味着技术方案“必然显而易见”。对于已知盐型晶体制备方法发明的创造性判断，不能忽略权利要求中构成区别的原料、工艺步骤和条件等特征。仅仅基于晶型的获得是常规方法就断定晶型制备方法发明不具备创造性，本质上并不符合“三步法”的基本要求，容易造成“事后诸葛亮”。
因此，在这类权利要求创造性的判断过程中，仍要依照“三步法”的判断思路，在确定最接近的现有技术、分析区别特征和发明实际解决的技术问题的基础上，判断盐型晶体的制备方法对本领域技术人员来说是否“显而易见”，通过分析比较区别特征在本申请中实际产生的技术效果确定本申请相对于现有技术实际解决的技术问题，从而进一步寻找现有技术中是否存在解决所述技术问题的技术启示。如果现有技术没能给出解决所述问题的技术启示，则不能认为盐型晶体的制备方法“显而易见”。
以下笔者将援引一个案例阐述晶型制备方法发明的创造性判断。
【案例演绎】
某专利申请复审案件中，权利要求1请求保护一种制备沃替西汀 HBr盐α晶型的方法，其中，所述α晶型的 XRPD在5.85、9.30、17.49和18.58（°2θ）（±0.1°）处具有衍射峰，该方法包括以下步骤：a）获得沃替西汀在甲苯中的沃替西汀溶液，所述甲苯的纯度大于90％；b）在高于10℃的温度下，将步骤 a）中获得的所述溶液与 HBr和 C1-C3羧酸混合以获得混合物 b）；以及 c）收集步骤 b）中获得的沉淀物。
对比文件1公开了一种沃替西汀HBr盐α晶型的制备方法：将氢溴酸沃替西汀10g和仲丁醇150ml加热至100℃回流30min，冷却至0℃后过滤，于80℃干燥24h，得类白色固体8.5g。mp224～226℃。
将权利要求1的技术方案与对比文件1公开的技术内容相比，区别特征为起始原料和工艺条件均不同：权利要求1以沃替西汀为原料，通过将沃替西汀的甲苯溶液与HBr和C1-C3羧酸在高于10℃的温度下混合进行成盐析晶，得到α晶型，而对比文件1则是以氢溴酸沃替西汀盐为原料，通过将氢溴酸沃替西汀的仲丁醇溶液加热形成仲丁醇合物之后再加热去除仲丁醇，得到α晶型。
根据涉案专利申请说明书的记载，本申请方法产率高且易于依比例缩放。说明书实施例1-15记载了结晶条件的变化对晶型的影响，其中，实施例6-10、12-13记载了制备沃替西汀 HBr盐α型的最佳工艺条件的筛选过程，结果表明，以沃替西汀为原料，其在甲苯溶液中与 HBr和 C1-C3羧酸在高于10℃的温度下混合，可直接析晶得到α晶型。与此相比，参考实施例1-5、11和14表明，在其他条件下（如反应温度低于10℃和/或者不加入乙酸），无论是以沃替西汀为起始原料还是以沃替西汀 HBr盐为起始原料，均无法实现直接从甲苯中沉淀获得沃替西汀 HBr盐α晶型，具体条件对比见左下表。
由本申请的实施例和对比例可知，本申请沃替西汀 HBr盐α晶型的获得，需原料、溶剂和温度三者相互配合，缺一不可，否则无法获得单一的α晶型。
对比文件1公开了以沃替西汀HBr盐为原料制备仲丁醇合物，再加热去除仲丁醇以制备沃替西汀 HBr盐α型。与对比文件1相比，本申请以沃替西汀游离碱为原料，通过溶剂与温度等条件的筛选，实现一步成盐并选择性结晶制备得到沃替西汀 HBr盐的α晶型，简化并缩短了反应工艺。因此，权利要求1实际解决的技术问题是，提供一种简便的制备沃替西汀HBr盐α晶型的方法。判断权利要求1是否具备创造性的关键在于，现有技术是否给出了通过特定的溶剂、温度和工艺条件的选择，可以以沃替西汀为原料一步成盐并选择性结晶制备沃替西汀 HBr盐α型单一晶型的技术启示。
对比文件1的对比例5还公开了以氢溴酸沃替西汀为原料，使用乙酸作为结晶溶剂制备氢溴酸沃替西汀β晶型。有观点认为，药物的多晶型属于本领域的公知常识，筛选溶剂及配比制备已知药物的盐和/或晶型对本领域技术人员是常规的。因此在对比文件1的对比例5公开了使用乙酸制备氢溴酸沃替西汀晶型的启示下，因甲苯为本领域常规的溶剂，本领域技术人员有动机获得权利要求1的方法，权利要求1不具备创造性。
对此，合议组认为：首先，对比文件1以沃替西汀 HBr盐为原料制备仲丁醇合物，再加热去除仲丁醇以制备沃替西汀 HBr盐α型，也就是说，对比文件1需要首先将沃替西汀和氢溴酸成盐，再形成仲丁醇合物，之后再加热脱除仲丁醇才能获得沃替西汀 HBr盐α晶型。虽然本领域技术人员面对对比文件1时，有可能会意识到这种方法过于繁复，有动机研究相对简便的工艺，但是单纯从对比文件1给出的教导，最直观的改进思路是以沃替西汀 HBr盐为原料筛选结晶溶剂，难以聚焦于直接以沃替西汀为原料成盐结晶一步完成的过程，更难以获得通过使沃替西汀在甲苯溶液与HBr和 C1-C3羧酸的混合溶液即可在成盐的过程中选择性地形成单一晶型的启示。其次，对比文件1的对比例5是作为对比例出现的，虽然公开了使用乙酸作为结晶溶剂，但其制备得到的是β晶型，因此，本领域技术人员在制备沃替西汀 HBr盐α晶型时，在对比文件1的教导下，通常不会将乙酸列为制备α晶型的优选溶剂。最后，在本申请已经通过多个实施例对不同工艺条件的筛选进行了细化，同时与参考实施例1-5、11和14的平行对比也表明，在相同条件下，如果不具备权利要求1限定的特定溶剂、特定温度等条件，将难以实现直接由沃替西汀一步成盐并选择性成晶，因此权利要求1相对于对比文件1具有创造性。
通过上述案例的演绎可知，对于盐型晶体制备方法权利要求而言，不能简单认为结晶方法均是常规手段即可获得。要依据区别特征产生的技术效果确定本申请实际解决的技术问题，从而寻找现有技术中是否存在解决所述技术问题的教导。当单一的常规技术手段不能解决所述技术问题而现有技术又不存在多个手段组合可解决本申请所述技术问题的教导时，不能认为现有技术整体上给出了获得发明技术方案的启示。
（作者单位：国家知识产权局专利局复审和无效审理部）
（编辑：刘珊 实习编辑：蔡友良）
