崔孟超(左一)和学生在实验室。
■本报见习记者 金梦婷
从1000多个候选分子中筛出1个候选药物，从实验室的试管走到Ⅲ期临床的400例患者，北京师范大学（以下简称北师大）放射性药物教育部重点实验室教授崔孟超团队花了近20年，终于把一个针对阿尔茨海默病诊断的“精准摄像头”装进了正电子发射断层扫描（PET）显像设备。
这些年来，崔孟超团队围绕Aβ（β-淀粉样蛋白）病理PET成像这一临床需求，开展原创性分子设计与放射性药物研究，并与原子高科股份有限公司（以下简称原子高科）合作研发出新一代Aβ-PET示踪剂氟[18F]贝他嗪，有望实现阿尔茨海默病的早期快速精准诊断。
如今，氟[18F]贝他嗪的Ⅲ期临床进入收尾阶段，即将提交上市申请。届时，这款完全由我国自主研发的阿尔茨海默病早期诊断PET示踪剂，将打破进口产品在该领域的垄断。
筛选上千个分子
据世界卫生组织统计，全球目前约有5500万痴呆患者，其中患阿尔茨海默病的占60%至70%。国家卫生健康委最新数据显示，我国60岁以上人群阿尔茨海默病患者数量已超过1000万。然而，由于早期症状隐匿、缺乏精准的在体诊断手段，大量患者错失了最佳干预窗口期。
“PET影像是目前观测脑内Aβ蛋白沉积最直接的手段。”崔孟超解释说，Aβ沉积是阿尔茨海默病的核心病理特征之一。如果能通过放射性示踪剂在PET影像上看见大脑中Aβ蛋白的分布，就能实现疾病的早期诊断和疗效评估。
崔孟超团队的研究思路很明确：现有Aβ-PET示踪剂虽然能实现脑内Aβ显像，但普遍存在脑白质非特异性摄取偏高的问题，影响图像判读的准确性。“我们的目标就是设计出一个新的分子，在保证Aβ靶向性的同时，大幅降低脑白质的非特异摄取，提高临床诊断的灵敏度。”崔孟超告诉《中国科学报》。
北师大在核科学领域有多年的学术积淀。放射性药物教育部重点实验室的前身是1958年成立的北师大放辐化教研室，20世纪70年代中期，中国工程院院士刘伯里便领衔开展了放射性药物的基础研究，为我国核医学事业奠定了重要基础。
在此基础上，崔孟超从读研究生起就走上了阿尔茨海默病示踪剂的研究道路。2006年，在导师刘伯里的推荐下，他把阿尔茨海默病早期诊断作为自己的主攻方向。“那时候美国也没有上市的药物，我们就是跟着国外文献做一些积累性的工作，一边学一边做。”崔孟超回忆。
然而，神经系统PET药物研发的难度，远超崔孟超的想象。“大脑有一道血脑屏障，会把98%以上的分子都挡在外面。”崔孟超说，想做脑部诊断，分子必须能跨过这道屏障。什么样的分子能过去、什么样的不行，没有现成的公式，只能靠长期的试错和经验积累。
更难的是，动物模型和真实人脑之间的差距很大。“很多分子在转基因老鼠模型身上效果很好，到人体上就完全发挥不了作用。”为了解决这个问题，崔孟超团队花了很多年，和全国各大脑库、医院病理科建立合作，收集患者去世后捐赠的人脑样本，用真实的病理样本来筛选分子，准确度大幅提高。
“从我2006年读研究生开始，我们实验室前前后后筛选了1000多个分子。”崔孟超说，最终走到临床的一类新药氟[18F]贝他嗪，只是这1000多个分子中双腙系列的第92号。“这里面有前面的积累，也有运气。”
主动上门
2017年，崔孟超团队终于选定了一个比较好的分子母核（骨架结构）。第二年，他们基于这个骨架做了114个分子，从中筛出4个目标化合物。这时候，原子高科主动找上了门。
“我们不能等成果，要主动出击。”原子高科研发部经理温凯直言，企业必须主动找市场需要的东西，主动从高校和科研院所挖掘好的成果。“在国内核药这个圈子里，我们常年关注最新的研究，也一直与高校和科研院所保持着长期合作。”
北师大与原子高科在创新放射性药物研发和成果转化上的合作，并非偶然的产业对接，而是两家单位在我国放射化学、同位素技术和放射性药物领域多年交流合作的延续与深化。
原子高科的前身可以追溯到中国原子能科学研究院同位素研究所，其创始人中国科学院院士肖伦是我国同位素事业的奠基人之一。1958年，刘伯里由北师大选送至中国原子能科学研究院，师从冯锡璋教授学习放射化学。当时，肖伦已是同位素与放射化学领域的重要学术带头人。此后，刘伯里与肖伦不仅在学术上保持密切交流，还曾共同开展研究。
温凯表示：“两家单位渊源深厚，两位院士之间良好的合作关系，是我们双方几十年保持联系的根基。”时间来到2018年底，原子高科与北师大化学学院签订了校企合作框架协议。2019年，原子高科看中了崔孟超团队的项目，投入了第一笔早期研发经费。
“那时候我们只在老鼠和人脑样本上做过实验，还没有真正进入人体。”崔孟超坦言，企业在这个阶段就敢投入，是需要魄力的。“现在很多企业得看到一些临床数据才肯出手。”
靠着这笔经费，崔孟超团队在医院做了两个分子、12例人体试验，最终验证了现在的氟[18F]贝他嗪具有成药性。
吸引原子高科的正是这个放射性药物的临床优势。“放射性药物有一个独特的优势就是‘所见即所得，所得即所见’。”原子高科研究员李洪玉解释，示踪剂打到体内以后，通过PET或单光子发射计算机断层扫描（SPECT）显像设备就能直接看到它在体内的分布、摄取情况。“这和造影剂之外的其他药物不一样，其他药物无法获得直观的显像图，需要通过各种指标进行推断；但放药不一样，它是可以直接看得见的。”
正是因为这个特点，诊断类型的放药在转化之前就能获得较为明确的临床参考信息。崔孟超团队前期与医院合作开展了多项临床研究，积累了大量人体数据。这些数据显示，氟[18F]贝他嗪的脑白质非特异性摄取显著低于已上市的同类产品，图像对比度更高，诊断灵敏度比进口产品提高了近两倍。
然而，从实验室走向产业化的路，并非一帆风顺。
“最大的坎，是大规模生产时药品不稳定。”崔孟超回忆，实验室里做的量很小，药品很稳定。但到了转化阶段，要给几十家医院供应，产量放大了上百倍。在这种高活度条件下，药品会分解，如果量产不稳定，这个药就没有商业化价值。
“当时一个多月里，我们团队几乎天天跟原子高科在一起尝试各种处方、各种方法，最后终于把这个问题解决了。”崔孟超说。
成果落地
2025年底，北师大与原子高科正式签署科技成果转化协议。根据协议，氟[18F]贝他嗪项目以“专利权转让+产学研合作”的形式落地。
2019年至今，原子高科全程参与了该项目药学研究、非临床研究、向国家药品监督管理局提出新药临床试验申请、获得临床批件，以及开展Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验的全部环节。“企业牵头做全工艺流程设计，联合高校和行业专家完成工艺包论证，同时对接装备制造企业，定制适配新工艺的专用设备。”温凯说。
这种分工模式，恰好对应了高校和企业各自的优势。“在医药领域，高校最大的痛点是药品不可能从实验室推上市场。”温凯直言，高校擅长做技术前端的分子设计和基础研究，但从实验室到产业化之间，隔着药学研究、临床试验、注册申报、产品运营等一整套产业体系。“这些事情，只能由企业来做。我们将实验室里的成果从技术端推到临床端，推到市场上。”
“这是互相成就。”崔孟超说，“对于做应用基础研究的老师来说，看到自己的研究成果走到市场、真正造福患者，比发高水平论文都开心。”
如今，氟[18F]贝他嗪的Ⅲ期临床已进入收尾阶段。同时，这款国产新药价格优势明显。目前市面的Aβ诊断剂，一针药品接近万元，加上PET扫描和量表评估等，患者整个诊断做下来花费1.3万元左右。
对于北师大与原子高科来说，氟[18F]贝他嗪技术转移和成果转化的合作只是一个开始。双方共建的“放射性药物工程技术北京市重点实验室”已经于今年2月获批成立，未来将搭建校企联合研究平台，开展更多原创新型放射性药物攻关，同时构建“高校育才、企业用才”的双向人才流动机制。
