徐淼（右一）在指导学生。
■本报记者 朱汉斌
EB病毒（EBV）是鼻咽癌的关键致病因素。华南地区人口占全球2%，却占全球鼻咽癌新发病例的47%以上，而其高发原因长期未明。近日，中山大学肿瘤防治中心研究员徐淼团队与合作者首次揭示了高危EBV与宿主基因协同塑造鼻咽癌地域风险的关键机制。相关成果在线发表于《自然》。
中国科学院院士、中山大学肿瘤防治中心研究员曾木圣表示，此前已发现鼻咽癌的遗传易感性和致瘤高危EBV亚型。此次研究进一步从病原体-宿主相互作用角度，阐明了高危EBV亚型与宿主人类白细胞抗原（HLA）的互作位点及分子机制，解答了鼻咽癌在华南地区高发的病因学问题。
从遗传易感位点到高危EBV亚型
鼻咽癌是最具地域特征的恶性肿瘤之一。在高发区，几乎所有鼻咽癌肿瘤组织都呈EBV阳性。一直以来，学界对于鼻咽癌在华南地区高发的原因存在两种假说：一是华南人群具有遗传易感背景；二是当地流行高危EBV亚型。
2002年和2010年，中山大学肿瘤防治中心团队在《自然-遗传学》发表两项研究成果，分别鉴定出鼻咽癌家系和散发人群的基因易感位点，从遗传学角度阐明了鼻咽癌的部分发病因素。
然而，一个关键问题仍然未解——既往发现的遗传易感因素和环境暴露因素，通常仅增加1~3倍的鼻咽癌发病风险，难以充分解释华南地区的聚集性高发现象。同时，EBV虽是鼻咽癌的核心病因，全球人群普遍感染，但鼻咽癌却仅在特定地区高发。这一“广泛感染”与“局部高发”的矛盾，提示可能存在尚未识别的关键致病因素。
围绕这一问题，研究团队联合新加坡基因组研究所教授刘建军、中国科学院动物研究所研究员翟巍巍、美国哥伦比亚大学教授刘中华、福建医科大学教授叶为民等，开展了历时近10年的系统合作研究。
合作团队率先鉴定出鼻咽癌致瘤高危EBV亚型BALF2-CCT，相关成果2019年发表于《自然-遗传学》。该亚型是目前已知最强的鼻咽癌风险因素，可使发病风险增加约7倍。其地理分布与鼻咽癌发病格局高度一致——华南地区携带率达35%~40%，中国北方低于5%，欧美地区几乎为零。
这一发现揭示了高危EBV感染是华南鼻咽癌高发的主要驱动因素，从病毒层面解释了“EBV普遍感染但鼻咽癌却局部高发”的悖论。
高危EBV与宿主基因的互作机制
高危EBV虽在华南人群中广泛传播，但仅少数感染者最终发展为鼻咽癌，表明高危EBV本身不足以决定发病，其致癌效应可能依赖于特定的宿主遗传背景。那么，高危EBV更易导致哪些宿主发病？决定致癌易感性的宿主-病毒互作机制是什么？
合作团队利用广义线性混合模型，创新性地建立了宿主-EBV双基因组互作分步扫描分析框架，突破了病毒与宿主复杂遗传结构混杂及双基因组高维扫描带来的方法学瓶颈，最终鉴定出决定鼻咽癌易感性的核心高危EBV-宿主HLA基因互作对，并在分子水平解析了作用机制。
研究发现，鼻咽癌发病风险由HLA-A等位基因与高危EBV85841位点A>G变异互作共同决定，并非由宿主或病毒单一因素所致。在功能层面，该高危EBV变异通过改变EBNA3B抗原表位，决定其能否被HLA-A11：01有效呈递，并直接影响CD8 T细胞对高危EBV感染细胞的识别与杀伤效率。
在缺乏HLA-A11：01等位基因的情况下，高危EBV抗原表位VVI不能被有效识别和呈递给CD8 T细胞，因此无法激活VVI抗原肽特异的T细胞免疫应答，宿主难以有效控制病毒再激活。由于高危EBV与HLA-A基因的互作效应，感染高危EBV且缺乏HLA-A11：01的“双重风险因素携带者”，其鼻咽癌发病风险较基线增加约17倍；而这类人群在华南地区并不少见，约占总人群的17.6%。这一发现为高危人群高效筛查奠定了理论基础。
高危EBV演化与区域风险塑造
为解释华南地区鼻咽癌高发的区域性特征，研究团队进一步追溯了高危EBV的演化起源。
研究发现，约4000年前，中国南北方EBV谱系在华南地区发生重组，形成高危EBV中最主要一支。该病毒表现出适应性优势并发生克隆扩散，目前已感染约35%的华南人群，成为该地区感染率最高的亚型。相关成果2024年发表于《国家科学评论》。
更重要的是，高危EBV和与其互作的HLA-A等位基因在华南地区共同富集，从群体层面强化了“病毒-宿主”互作的遗传效应，共同塑造了华南人群的鼻咽癌风险结构。
论文共同第一作者、中山大学肿瘤防治中心博士生梁婧彤表示，印象最深的不是论文发表的那一刻，而是将故事讲述完整的研究过程。“最开始我们从遗传分析中观察到宿主HLA与EBV高危变异间存在显著互作，但这一发现是否具有真实的生物学意义，还需要更多证据支持。随着后续功能实验和演化分析的不断推进，我们逐渐看到，这并不是一个孤立的统计学现象，而是从免疫识别到病毒形成与扩张都能讲得通的完整故事。”
徐淼表示，系列研究首次鉴别出驱动华南鼻咽癌高发的高危EBV亚型，为疫苗研发提供了关键依据。基于高危病毒与宿主易感因素的联合分析，可实现鼻咽癌风险分层及高危人群的精准识别。
“开发疫苗是预防病毒相关肿瘤最有效、最经济的手段。”徐淼指出，EBV是人类发现的首个致瘤病毒，其结构与生活周期复杂，人群普遍易感。明确预防何种病毒亚型、保护哪些高危人群，对开发鼻咽癌预防性疫苗具有重要意义。
审稿人认为，该研究具有重要价值。“较大的效应量、新颖的交互作用，以及可能具有显著人群影响的结果，使这一发现具有重要意义。”
中国工程院院士夏宁邵认为，该研究从“病原体变异-宿主遗传易感性”协同作用的视角，首次阐明了高危EBV基因变异与宿主HLA-A等位基因之间的共进化作用及分子机制。这一发现不仅为解开华南地区鼻咽癌高发之谜提供了新的科学依据，也为未来鼻咽癌精准防控奠定了基础。
“该研究为鼻咽癌高风险人群筛查及疫苗接种提供了科学依据，建立的‘病原体-宿主’研究分析框架有望成为感染相关肿瘤研究的新范式。”曾木圣说。
相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-026-10416-8
