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“无论对于病人、还是对于技术、亦或是对于社会而言，可本次研究都是一个划时代的成果。”深圳理工大学（筹）药学院教授、中国科学院深圳先进技术研究院研究员赵佳伟表示。
在近期一项研究，他使用全基因组测序来作为探测突变体的手段，探测到了更多的罕见突变体，成功找到了白血病的全新致病因子。对于生物性状来说，这类突变体通常具有较强的影响，甚至可能达到完全符合经典孟德尔遗传学的程度。
预计本次成果可被用于体检或孕检，通过在这类检查中加入一些基因筛查，当找到致病因子之后，就能筛选出潜在的血液肿瘤患者。
这样一来，在发病之前就能获悉自己身体存在的潜在问题，从而争取更多的诊疗时间和救治时间。
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据介绍，本次研究旨在找到潜在的导致血液恶性肿瘤的家族性可遗传风险因素。对于几乎所有的慢性病包括癌症来说，家族史都是一个重要的预测性因素，赵佳伟希望能通过大数据种群遗传学的方法，在人群中找到较强的家族性遗传风险因子。
截止目前，几乎所有血液恶性肿瘤的完全治愈，都依赖于健康造血干细胞的移植。然而，急性血液恶性肿瘤存在发病急、进展快、死亡率高的特点。
基于异体造血干细胞的配型，目前依旧相当困难。很多急性血液恶性肿瘤的病人，难以坚持到配型成功。
因此对于这类病人来说，找到一个可以提前预测血液恶性肿瘤发生的机制，将能给予他们更长的配型时间，从而获得更大的生存几率。
从技术层面来讲，这项研究将种群遗传学的统计学方法、以及高通量全基因组测序的技术有机结合在一起，将全基因组相关联性分析这一方法推向更高的层次。
而大约在 2020 年以前，全基因组相关联性分析还完全依赖于微阵列方法。优点在于技术简单、花费较低，缺点在于所能检测到的基因突变体有限，通常只能检测到最常见的突变体。
然而，根据经典遗传学定律和进化论可知，常见的突变通常是中性突变，即对于生物性状影响较小的突变。
因此，当通过传统方法寻找风险因素时，都存在精度不高和外显率不高的致命缺点，甚至所找到的大部分风险因素，在实验室中并不能得到有效验证，这也是此前全基因组相关联性分析被诟病最多的地方。
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小鼠的挣扎和左手的剧痛
而使用全基因组测序的数据来做种群遗传学分析，是一条从未有人走过的路，赵佳伟一开始并没有十分的把握，于是抱着试试看的心态开始了本次研究。
从统计学的角度来看，上述尝试似乎很难成行，主要由于全基因组测序测出来的突变都非常罕见，将如此罕见的突变放到这么大的样本群里就会显得过于渺小。
在做统计学分析的时候，他和同事并不知道统计学的检验功效如何。所以在很长一段时间内，整个课题组都在头脑风暴，努力寻索能提升统计学检验功效的方法。
后来，一名负责计算工作的组员，尝试很多不同模型以后，终于在统计学上看到了一定的可行性，也观察到了一些候选基因。接着，他们在细胞和小鼠上做验证，并深入探索了相关机制。
实验验证期间，涉及到一个关于造血干细胞的移植实验。由于实验所用的动物和细胞都比较特殊，前期准备也比较复杂。
但是，在赵佳伟准备做这个实验的前两天，他当时所在的美国波士顿下了一场冻雨，并从早上一直下到晚上。当地市政部门并未预料到这场冻雨的潜在危害，也没有及时在路面撒盐。
彼时美国正处于新冠肆虐的节点，波士顿儿童医院管得比较严格，去实验室必须提前预约。赵佳伟为了和同事错开时间，选择在晚上七点以后做实验。
但是，冻雨导致地面生成了大面积暗冰，他刚一出门就摔了好几次，最后一次摔倒的时候，在倒地之前下意识地用手撑了一下地面，导致左手手肘轻微骨折。
两天之后就是做实验的日子，而手肘部位正处于急性炎症期阶段，做实验又需要用左手控制住小鼠。
屋漏偏逢连阴雨，小鼠并不在麻醉状态，因此小鼠每挣扎一次赵佳伟的左手就要经历一次剧痛。
“最后实在是忍受不了疼痛，对着小鼠狂骂了十分钟，这大概是我做这么多年实验唯一一次精神彻底崩溃的经历。”他说。
对于拒稿已经“免疫”
另据悉，本次研究使用的是英国生物样本库的数据，这个样本库以白人数据和黑人数据为主，亚洲人数据的占比不足 10%。
人种之间的基因差异，远比大众想象要大得多。例如，白人人群中 RH 阴性血型占比高达 15%，而亚洲人群的占比微乎其微。
再比如，成年之后的亚洲人有相当大一部分的人会出现乳糖不耐受的问题，而这一比例在欧美人种中的占比也很小。
所以必须正视人种之间的基因差异，而如今已经回国发展的赵佳伟，也非常希望在亚洲人群中验证在所有遗传背景之下，本次理论也可以成立。
“觉得自己该回来了”
同样作为海归学者，赵佳伟的经历稍有不同。自本科起的高等教育和博士后研究，均在国外高校完成。
而之所以选择回国，是因为他觉得自己该回来了。他说：“我从 18 岁高中毕业时出国留学，在美国学习工作了 12 年，但我始终认为自己最终的舞台还是在国内。”
“12 年里我只在 2014 年读大二时回过一次国，后面由于种种原因就在没有再回来过，不可否认这些年来国内发展的迅速，并且也有越来越多的资源投入到生命科学领域，甚至有逐渐超越美国资助力度的趋势，这无疑也是一个巨大的驱动因素之一。”其表示。
“然而，更多还是来自于使命感的驱使，我们不能否认在生命科学研究领域欧美国家起步早，发展更加完善，美国的教育和科研模式有很多值得我们学习和借鉴的地方。但是，我希望能把自己身上从大学一直到博后训练培养出来的习惯和素养带到国内，为国内生命科学领域培养未来的人才。”赵佳伟说。
参考资料：
1.Cato, L., Zhao, J., Bao, E. L., Bryant, S., Williams, N., Jia, Y., ... & Sankaran, V. G. (2021). Inherited Blood Cancer Predisposition through Altered Transcription Elongation.Blood, 138, 629.
排版：刘雅坤
