百济神州的严峻时刻

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投中网官方账号 2023.07.1310:59

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等待百济神州的似乎是一个不确定的未来。

1“创新药之王”百济神州正遭遇到自2010年成立以来最为严峻的一段时期。7月11日晚间，百济神州发布公告，就TIGIT抑制剂欧司珀利单抗与诺华签署终止协议，开发、生产和商业化欧司珀利单抗的全部全球权利重回百济神州手中。而在前不久的2023年6月，美国药企艾伯维公司（ABBV.US）旗下的PharmacyclicsLLC公司还在美国特拉华州地方法院对百济神州及其全资子公司BeiGeneUSA，Inc.提出申诉，声称百济神州产品百悦泽®（泽布替尼）侵犯了其一项于2023年6月13日授权的专利，并请求法院判决认定公司及BeiGene USA, Inc.就百悦泽®开展的相关活动导致及将导致他人侵犯其专利，以及给予其法院认为适当的赔偿等。百济神州的泽布替尼与艾伯维公司的伊布替尼同属于BTK抑制剂，主要用于血液肿瘤的治疗。其中，伊布替尼于2013年上市，属于第一代BTK抑制剂，也是全球首个上市的BTK抑制剂；泽布替尼则属于第二代药物，是中国首个出海成功的原研抗癌药，同时也是百济神州的第一个超级重磅炸弹产品。6月15日，受专利诉讼消息影响，百济神州股价大幅下跌。截至最近一个交易日收盘，百济神州股价报收于114.1元，接近历史最低。2百济神州成立于2010年10月，总部位于北京昌平。公司主要研发肿瘤创新药，包括创新型分子靶向药物及肿瘤免疫治疗药物。2019年11月，百济神州自主研发的BTK抑制剂“泽布替尼”获得FDA授予的“突破性疗法认定”，并被加速批准用于治疗既往接受过至少一项疗法的套细胞淋巴瘤（MCL）患者。自此，泽布替尼成为迄今为止第一款完全由中国企业自主研发、在FDA获准上市的抗癌新药，实现了中国原研抗癌新药出海“零的突破”。在百济神州的泽布替尼上市之前，PharmacyclicsLLC公司的第一代BTK抑制剂伊布替尼已经于2013年上市。2015年，艾伯维以210亿美元的价格收购了PharmacyclicsLLC，由此获得了伊布替尼美国市场的权益。在此之前，强生公司已经拿下了伊布替尼在美国之外血液病市场的独家经销权。作为全球第一款BTK抑制剂，伊布替尼自2013年获批上市以来，全球营收规模持续攀升。数据显示，2021年，伊布替尼全球销售收入达到96.83亿美元，相比上市首年（6.92亿美元）增长了14倍。

但在过去的2022年，伊布替尼销售收入却出现了罕见的下滑，全球销售为83.53亿美元，相比上一年同期减少13.3亿美元。这其中，来自百济神州的泽布替尼的挑战成为一个重要原因。早在2018年，百济神州就曾开展泽布替尼与伊布替尼的“头对头”临床试验。4年之后，泽布替尼最终赢下了与伊布替尼的“头对头”试验，在客观缓解率ORR、无进展生存期（PFS）以及安全性方面均取得了更优越的疗效。所谓“头对头”试验，是将临床上已经使用的治疗药物或治疗方法作为对照进行的临床试验，可看作是两种药物在有效性和安全性上的正面PK，通常是后上市药物挑战先上市药物的主要手段。值得一提的是，除了泽布替尼之外，医药巨头阿斯利康的BTK抑制剂阿卡替尼也与伊布替尼进行了“头对头”临床试验，但在CLL/SLL的治疗上只是获得了“非劣效”效果。至此，泽布替尼成为目前唯一显示出比伊布替尼有有效性的BTK抑制剂。凭借良好的“头对头”数据，泽布替尼在2022年被FDA批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）以及小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）。在2023年第一版的美国NCCN指南中，泽布替尼推荐级别为一类优先推荐，而伊布替尼在一线和二线慢淋治疗推荐则由“优先推荐”变成了“其他推荐”。数据显示，2022年全年，泽布替尼全球销售达到5.647亿美元，同比增长159%。其中美国市场实现销售收入3.9亿美元，同比大幅增长237%。2023年第一季度，泽布替尼的全球销售额为2.114亿美元，同比增长将近一倍。对比来看，伊布替尼自2022年首次出现了销售额同比下降的情况之后，今年一季度销售额再次下滑了25.2%。显然，泽布替尼销售额的强劲增长已经让艾伯维公司无法再忽视百济神州这一强大的对手，而专利诉讼就成了最佳的阻击方式。3针对专利侵权指控，百济神州方面在公告中表示，公司的研发是原创性的，将对此类专利侵权指控进行坚决的辩护。此外，Pharmacyclics目前未提出具体的诉请金额，但可能因诉讼进展情况发生变化。与此同时，百济神州宣布委任公司高级副总裁、总法律顾问Chan Lee为公司高级管理人员。资料显示，Chan Lee此前曾担任赛诺菲北美地区总法律顾问兼专科护理全球事业部法务负责人，并曾担任辉瑞疫苗、肿瘤学和消费者保健全球业务首席法律顾问，以及亚洲业务助理总法律顾问。有业内人士认为，在生物制药领域，专利战属于跨国医药巨头阻击竞争对手、维持市场地位的惯用手段，而艾伯维的这次专利诉讼明显是有备而来。事实上，伊布替尼的这项专利是于当地时间2023年6月13日获得授权，而PharmacyclicsLLC公司对泽布替尼发起诉讼的日期也正是6月13日。这也就是说，Pharmacyclics公司早就对发起专利诉讼做好了准备，只等专利授权的正式到来。公开数据显示，2022年全年，百济神州共实现营业收入14.16亿美元，抗肿瘤类药物收入为12.55亿美元，同比增长98%。分产品看，百悦泽（泽布替尼）销售收入为5.647亿美元，同比增长159%，收入占比为45%；百泽安（替雷利珠单抗）收入为4.229亿美元，同比增长66%，收入占比为34%。不难看出，泽布替尼不仅是百济神州的第一大收入来源，同时也是拉动公司营收增长的关键。因此，本次专利诉讼对高度依赖泽布替尼的百济神州来说可谓不容有失。

值得注意的是，除了专利诉讼之外，BTK抑制剂的市场竞争态势也在不断加剧，而这也或许是艾伯维发起专利诉讼的一个深层次原因。截至目前，全球已经有6款BTK抑制剂上市，7款产品正处于临床III期阶段。除了具有先发优势的伊布替尼之外，阿斯利康的阿卡替尼2022年度全球销售额达到20.57亿美元，同比增长66%，同时也是泽布替尼的一大对手。

此外，来自礼来的第三代BTK抑制剂Pirtobrutinib已经获得FDA加速批准上市，用于三线及以上治疗（包括接受其他BTK抑制剂的治疗）成人复发难治性套细胞淋巴瘤。业内人士认为，相比第一二代BTK抑制剂，Pirtobrutinib具有克服BTK抑制剂耐药性的潜力，这或将对BTK抑制剂的市场竞争格局产生深远影响。4作为备受关注的明星创新药研发企业，百济神州于2021年12月15日正式登陆科创板，发行价高达192.60元/股，募集资金221.6亿元，成为首个在纳斯达克、港交所和上交所科创板三地上市的中国生物科技公司。医药行业中有一个著名的“双十定律”，即创新药从发现到上市需要耗时十年，耗资十亿美元。更为残酷的是，即便是付出了时间和金钱的成本，创新药研发成功率仍旧低得可怜，成功率不足10%，堪称“九死一生”。数据显示，2017年至2022年，百济神州研发费用分别为20.17亿元、45.97亿元、65.88亿元、89.43亿元、95.38亿元、110.76亿元，研发费用支出逐年递增趋势，2022年全年已经超过百亿大关。由于持续的烧钱投入研发，百济神州自2017年以来就处于巨额亏损状态，且亏损金额不断加剧。数据显示，2017-2022年期间，百济神州公司累计亏损超474亿元。2022年全年，百济神州共实现营收95.66亿元，亏损金额高达136.42亿元，亏损金额再创历史新高。从某种意义上说，百济神州又是幸运的。投入数百亿研发费用之后，百济神州目前共有3款自主研发并获批上市药物，包括百悦泽（泽布替尼）、百泽安（替雷利珠单抗）和百汇泽（帕米帕利，一款具有选择性的PARP1和PARP2小分子抑制剂）。除了伊布替尼之外，百济神州的另外一项核心产品为PD-1产品替雷利珠单抗（商品名：百泽安），2022年销售收入为28.59亿元，同比增长66%。对比来看，在国产“PD-1四小龙”中，百济神州替雷利珠单抗已经超过君实生物的特瑞普利单抗和信达生物的信迪利单抗，而恒瑞医药的卡瑞利珠单抗未披露2022年度销售数据（2021年度销售金额为41.4亿元）。

然而，尽管营收保持着较快的增长，百济神州的替雷利珠单抗仍然难以逃离PD-1内卷化的泥潭。截至2023年3月，国内已有10款PD-1单抗获批上市，其中8款产品为国产，2款进口产品，另外还有6款PD-L1产品上市，竞争日趋白热化。另外，国际市场一直被视为百济神州未来发展的一大看点。截至目前，百济神州的替雷利珠单抗已经在全球8个国家或地区递交新药上市申请，申报适应症包括食管鳞癌（ESCC）、非小细胞肺癌（NSCLC）等多个重要领域，百悦泽在全球超过65个市场获批多项适应症。2022年全年，百济神州境外销售收入达到38.92亿元，同比增长16.67%，收入占比为40%。然而，随着艾伯维专利诉讼事件的出现，百济神州未来的出海战略或将受到影响，这也是二级市场对百济神州未来发展的又一大担忧。除已获批的百悦泽、百泽安和百汇泽外，百济神州目前还有12款自主研发产品处于临床阶段，涵盖小分子药物及大分子药物，包括BCL-2抑制剂BGB-11417、HPK1抑制剂BGB-15025，以及在早期数据中显示出潜力的靶向BTK蛋白降解（CDAC）药物BGB-16673。由于持续的巨额亏损，百济神州自登陆科创板以来股价就持续下滑，股价长期处于破发的尴尬境地。显而易见的是，丰富的研管线布局不仅预示着百济神州未来的发展潜力，但同时也意味着公司的烧钱模式仍将会持续。即便没有专利诉讼，百济神州依靠卖药实现盈利似乎也是遥遥无期，而核心产品泽布替尼的侵权风波更让其面临着一个更加不确定的未来。