（来源：氨基观察）
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作者 | 沙晓威
CD20，老而弥新。
自上世纪90年代问世以来，CD20靶向疗法迅速成为部分B细胞恶性肿瘤的标准治疗方案，并沿用至今。
如今，CD20正在自免领域打开新曲线。10月以来，罗氏第三代CD20单抗Gazyva更是动作频频、火力全开：
10月20日，美国FDA批准Gazyva用于接受标准治疗的成人狼疮性肾炎（LN）患者。这是首个获批该适应症的CD20靶向疗法，也是Gazyva从肿瘤领域拓展至自免领域的首个适应症。
随后，10月28日，INShore试验公布核心结果：在特发性肾病综合征儿童及年轻患者中，Gazyva联合治疗方案较吗替麦考酚酯（MMF）显著提升持续缓解率，将适应症进一步延展至慢性肾病领域。
11月3日，罗氏又宣布3期ALLEGORY研究达到主要终点：Gazyva联合标准治疗显著提高系统性红斑狼疮（SLE）患者的SRI-4反应率，在类固醇用量控制、复发延迟等关键次要终点也均取得改善，且未发现新的安全信号。
从血液肿瘤到自免领域，CD20适应症的持续拓展，这背后离不开MNC对成熟靶点价值的不断挖掘与重塑。
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自免火力全开
作为第三代CD20单抗的代表，Gazyva原本也是作为血液肿瘤的治疗药物。不过，在获批十余年后，其并没有进入生命的“尾声”，相反，从血液肿瘤到自免，火力全开。
公布的3期ALLEGORY研究初步结果显示，Gazyva联合标准治疗在52周时显著改善了患者的疾病活动度，并在SRI-6（代表更深层症状改善）上显示统计学差异。其关键次要终点，包括BICLA反应、类固醇控制及首次复发时间均呈现积极结果，且未发现新的安全信号，耐受性良好。
目前批准用于SLE的三款药物分别是GSK的Belimumab（Blys）、阿斯利康的Anifrolumab（IFN）以及荣昌生物的泰它西普。
虽然完整结果尚未公布，但仍具竞争力。Gazyva在完成四次初始输注后，仅需每半年维持一次，这种低频用药方式在维持疗效的同时，极大提高了依从性，这也是Gazyva在SLE慢病管理中的最大差异化优势。
而在已经获批的LN适应症领域，Gazyva则是全面展示了颠覆力。
在Gazyva治疗LN的3期NOBILITY研究中，与标准治疗相比显著提高了完全肾应答率（41% VS 23%），并延缓了肾功能恶化。
由于真实世界中约半数SLE患者最终会发展为LN，这一成果不仅验证了其靶向B细胞机制的有效性，也为SLE这一适应症提供了逻辑支撑。
总体来看，Gazyva凭借明确的B细胞清除机制、良好的安全耐受性、以及“半年一次”的高依从性方案，正在从LN向更早期的SLE拓展。
值得期待的是，相关数据将在不久后的风湿病大会上公布，罗氏则表示将积极与FDA、EMA等监管机沟通。如果最终获批，Gazyva有望成为首款直接靶向B细胞的治疗SLE的抗CD20疗法。
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打开新蓝海
从2013年获批首个适应症慢性淋巴细胞白血病，到2015年拓展至滤泡性淋巴瘤，2016年覆盖小淋巴细胞性淋巴瘤，2021年获批复发难治性滤泡性淋巴瘤，Gazyva在肿瘤领域的拓展始终围绕血液肿瘤展开。
而随着治疗SLE、LN等适应症的临床试验展开，Gazyva跨界自免的意图清晰可见。背后的逻辑也十分清晰：自免如今是仅次于肿瘤的第二大市场，而SLE更在自免中占据很大份额。
全球有超过300万名患者受SLE影响，且人数还在不断增加，其中女性占比近90%。由于早期症状不典型，确诊可能需要2-6年。而再此期间，由于疾病的反复发作，病情严重程度、器官损伤程度都会累积，患者生活质量显著下降。
难以接受的是，大约一般的SLE患者会在确诊5年内演进为狼疮性肾炎，若发展为终末期肾病，治疗选择只有透析和肾移植。
长期以来，SLE治疗依赖糖皮质激素、羟氯喹，但这类药物长期疗效有限且副作用显著。真正临床尝试使用的靶向药更是屈指可数，除了上述提到的三类免疫抑制剂，同为靶向CD20的第一代单抗利妥昔单抗，也被临床用于治疗重症SLE。
尽管由于安全性问题，利妥昔单抗一直属于是超适应症用药，但这也等于明确了CD20靶向B细胞清除策略在SLE治疗中的潜力。
从机制来看，CD20作为B细胞表面一个稳定表达的标志物，在B细胞发育成熟后持续存在。这种特征使得CD20成为清除异常活化B细胞的理想靶点。
抗CD20抗体通过补体依赖性细胞毒作用（CDC）、抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）以及直接诱导凋亡等多重机制，能够有效清除致病性B细胞，从而抑制异常免疫反应。
如此来看，Gazyva从肿瘤到自免的应用是顺势而为。这也提示了，医药创新并非只有“挖掘新靶点”一条路可走，不断挖掘靶点的治疗潜力也是一种方式。
与此同时，罗氏还在开展Gazyva治疗患有狼疮性肾炎的儿童和青少年以及患有膜性肾病的成年人的临床研究，向更大的自免市场进发。
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CD20持续进化
当然，Gazyva的成功不是偶然，而是罗氏用20余年时间深耕靶点，不断优化技术的必然结果。
20世纪末，第一代CD20嵌合抗体利妥昔单抗由罗氏研发，开启了B细胞淋巴瘤靶向治疗的时代，然而临床试验显示B细胞清除效率不足、且免疫原性问题导致的排异反应、输注反应明显。
随后第二代CD20单抗通过人源化改造降低了免疫原性，罗氏自研出二代CD20单抗奥瑞利珠单抗。与同期GSK的奥法妥木单抗相比，该药在治疗多发性硬化症（MS）表现更出色，一年两次的注射频率让其迅速占领市场，也成为了罗氏的主要增长管线之一。
Gazyva作为第三代全人源化CD20抗体，通过糖基工程改造（低岩藻糖修饰）实现了优化。这一修饰显著增强了抗体与免疫细胞FcγR3a的亲和力，使其能更有效的募集并激活免疫细胞，特别是NK细胞，从而靶向杀死B细胞。且无需依赖CDC机制，减少了输注与感染风险，更适合自免疾病患者的长期治疗需求。
值得注意的是，这三款CD20单抗虽然是同样的靶点，但是却在不同的适应症上占据市场头部：利妥昔单抗在淋巴瘤仍持续输出，奥瑞利珠单抗在MS领域稳居霸主，Gazyva则有望在SLE上复制LN的临床成功。
当然，罗氏在CD20上的探索并没有止步于此。
在肿瘤领域，Glofitamab、Mosunetuzumab均是CD20/CD3双抗，已分别在复发/难治性B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤中展示了优异疗效,相比单抗，双抗能够同时桥接T细胞与B细胞，直接诱导靶向杀伤，大幅提高了反向效应。
此外还有靶向CD20/TfR双抗Trontinemab，利用TfR将抗体转运通过通过BBB，目前该药物已启动两项治疗阿尔兹海默症的3期临床试验。
而在免疫长期布局中，Gazyva更不是孤立的。
目前罗氏已开展针对SLE、COPD、哮喘、MS等多项临床试验，并积极扩充管线。不久前，罗氏以7500万美元的首付款，以及最高可达9.95亿美元的里程碑付款引进荃信生物长效自免双抗QX031N，进一步在自免领域加码。
从肿瘤到自免，创新药的方向是受市场驱动的，但罗氏在CD20这一靶点长达20年的深耕也在提示着我们，医药创新的价值，从来不止在于“发现”，更在于“坚持”。
