转自：氨基观察
作者 | 武月
2月初，Turnstone Biologics宣布终止其唯一临床阶段TIL管线TIDAL-01开发。彼时，距离全球首款TIL疗法获批仅一年。
这家曾融资超2.2亿美元、两度转型的明星biotech，最终倒在了TIL的黎明前夜。
这不是孤例。在今年短短两个月时间里，CGT赛道寒气逼人：蓝鸟生物低价卖身、辉瑞清空基因组合疗法管线，就连CXO巨头赛默飞、Charles River也因CGT产能过剩纷纷裁员。
而过去几年，CGT赛道更是一直在上演冰与火之歌。一面是传奇生物、小核酸玩家Sarepta的高歌猛进，另一面是biotech批量退场的残酷现实。
技术瓶颈、商业化困局与资本风险偏好的转换，让行业从“讲故事”回归“算账本”。热潮退去，CGT行业正经历一场淘汰整合。
正所谓，大浪淘沙，方见真金。还有很多国内外CGT玩家，正在努力，想要靠技术创新、产业破局博一个未来。随着对技术研究的持续深入，痛点会被不断攻克，市场的情绪也会被重新点燃。
CGT等着一个新浪潮的到来，为更多患者带去新的希望。
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黎明前的退场
2月5日，Turnstone Biologics宣布终止最后一款临床阶段候选管线TIDAL-01研发，并进行大裁员，仅保留对支持价值实现具有重要工作的员工。
这家曾以溶瘤病毒技术闻名的biotech，在转型TIL赛道三年后，因现金流见底，而倒在了TIL疗法爆发的前夜。
Turnstone的发展历程充满戏剧性。
公司成立于2015年，最初以溶瘤病毒疗法为核心，与艾伯维、武田达成超10亿美元合作。然而，随着这几年溶瘤病毒的进展不顺，艾伯维、武田先后终止合作，这也使得Turnstone将重心转移至另一个风口上。
2021年，其斥资收购Myst Therapeutics，转向TIL疗法，后者的核心技术Selected TIL旨在通过识别、选择和扩增最有效的TIL亚组，来提高和扩展TIL的临床效果。
彼时，TIL因疗效持久、副作用低被视为下一个CAR-T，吸引多家药企布局。数据显示，自2020年以来，TIL疗法在肿瘤治疗领域的临床试验数量激增，仅两年时间，从寥寥数项到2022年已占据实体瘤细胞免疫治疗临床试验的近17.1%。
Turnstone也凭借TIL成功融到8000万美元的资金，并于2023年完成IPO，再次融资8000万美元。当时，其认为资金足以支撑公司运营到2025年第三季度。
但事实上，远远不够。
去年三季报显示，公司账上总现金仅4528万美元，2023年同期这一数字为1.09亿美元。也就是说，剩下的钱不足以支撑公司一年的运营。并且，核心管线TIDAL-01尚处于I期临床，若继续推进至后期，无疑需要更多的资金。
而8月，TIDAL-01治疗结直肠癌的I期数据公布：4例可评估患者中，总缓解率（ORR）为25%，疾病控制率（DCR）为50%，其中一位患者表现出持久的完全缓解（CR）。50%的患者表现出持续的临床获益，CR患者的无进展生存期超过一年。
这种情况下，Turnstone决定再赌一次。10月11日，其宣布裁员60%、砍掉所有早期管线，集中力量推进TIDAL-01，通过战略重组使资金跑道延长至2026年三季度。
然而，Turnstone的算盘再次落空。
尽管TIDAL-01展现出积极的初步数据，但Turnstone最终还是决定停止TIDAL-01的临床研究。这背后，是TIL高昂的制造成本与资本市场兴趣乏乏、Turnstone资金捉襟见肘间，无法跨越的坎儿。
Turnstone首席执行官Sammy Farah表示：Selected TIL的生产需要对工艺改进进行持续投资。由于这些资本密集型需求，在仔细审查了未来的资金需求和当前的金融市场后，公司决定停止TIDAL-01的开发，并结束所有评估实体肿瘤项目的临床研究。
讽刺的是，一年前，FDA刚刚批准全球首款TIL疗法Lifileucel上市，细胞疗法正式迈入实体瘤时代，行业正值曙光初现。
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不够友好的环境
Turnstone的溃败，再次为CGT行业增添了一股寒意，更暴露了CGT创业的残酷逻辑：即便跟风热门赛道，若资金管理失衡，无法持续融到资金，仍可能被时代抛弃。
毕竟，CGT是一个极度烧钱的领域。
TIL与CAR-T疗法一样，也是一个高度个性化的生产过程，需要针对每个不同的患者细胞进行扩增。这也导致，TIL疗法的产业化周期较长。正常情况下，需要6-8周时间。领头羊Iovance对产业化流程进行了改进，但仍需要22天左右。
如果从2015年算起，Iovance已经烧掉了接近17亿美元的研发费用，加上市场、管理等费用，截至去年三季度的累计亏损额，超过22亿美元。
而按照传奇生物的说法，把一个CAR-T搞到一线临床成功的研发管理费用以及以及产能建设，需要高达近30亿美元的投入。这是一个极高的资金门槛，远远不是一家小企业所能承受的。
这意味着，一家CGT赛道的biotech，更多是要寄希望于跑出早期数据后，授权给大药企，否则很难熬到临床成功的那天。然而，在经历CAR-T军备竞赛后，大药企对于CGT也愈发谨慎。
毕竟，2017年进入商业化的CAR-T行业，至今起码投入了几百亿美元的资金，但仍未有真正开始盈利的产品。在可见的几年内，能够盈利的大概率只有CARVYKTI和吉利的的快速放量，传奇生物正在接近盈亏平衡点。
从经营角度来说，当下的资本环境，对于刚刚迎来曙光的TIL疗法玩家，的确不够友好，甚至过于苛刻。
高开低走的iPSC领域，如超级明星公司FATE的坠落，资金断裂只是困境的表象，更深层次的原因还在于技术本身未被证明；而蓝鸟的低价卖身，既有安全性又有天价的问题。
相比之下，TIL疗法已经迎来历史突破，技术得到了证明，同时，价格也没有贵到那么离谱。
TIL疗法与CAR-T疗法一样，也是一个高度个性化的生产过程，需要针对每个患者细胞进行扩增。这注定了成本不会太低，定价也较高。Lifileucel的定价为51.5万美元，加上治疗中所需的IL-2费用，大约是52万美元。
这基本与CAR-T疗法的定价（不包括住院及治疗副作用的费用）相当，如CARVYKTI定价54.97万美元、Aucatzyl定价52.5万美元、Tecartus定价46万美元。
也正因此，lifileucel刚刚获批的时候，Iovance股价飙升，2024年2月份涨幅达106%。
从过去一年商业化来看，截至2024年三季度末，已有146名患者接受了lifileucel治疗。Iovance预计，2024财年总收入将达1.6亿至1.65亿美元，同时预计2025财年总收入将进一步增长至4.5亿至4.75亿美元。
成功突破实体瘤，且按照Iovance说法，产品需求“巨大”，然而，资本依旧兴趣乏乏。Iovance的股价，相比去年2月份高点，已经跌去了70%。
面对盈利仍遥遥无期的现实，资本市场的信心与耐心正在耗竭。
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大浪淘沙时刻
TIL赛道的出清可能刚刚开始，爆发更早的CAR-T疗法已经经历了这样的起伏。
2017年，CAR-T疗法进入商业化元年，全球范围内，大批初创公司带着梦想与资金入局。遗憾的是，产业化和商业化以及技术瓶颈的存在，让很多企业满怀信心而来却带着遗憾离开。如Turnstone般陷入资金困境的不在少数，甚至还有很多破产清算的biotech。
这也凸显了投资人态度的变化，随着经济的持续萎靡，投资者变得越来越务实，更关注真正创造价值的东西，而不仅仅是看起来创新的东西。
任何时候投资者的态度都不是一成不变的，而是受到宏观环境的影响，但对于极度依赖资金发展的biotech，却没有那么多调整的机会。
这也意味着，这场变局，谁都无法置身事外。
事实上，过去几年，CGT赛道一直都在上演冰与火之歌。少数公司商业化高歌猛进，绝大多数公司却在经历最糟糕的时刻。
2025年的CGT赛道，坏消息更是远多于捷报。
2月21日，资不抵债的基因疗法先驱蓝鸟决定低价卖身；同一天，辉瑞也决定“退出”，停止B型血友病基因疗法Beqvez的研发和商业化。当初看好CGT在治疗罕见病领域的潜力，辉瑞经过10年投入，终于将Beqvez推上市。
然而，辉瑞也遭遇了蓝鸟一样的商业化困境，350万美元的天价疗法根本无人问津。在此之前，辉瑞已经将其临床前基因疗法项目及相关技术转让给Alexion，并放弃了杜氏肌营养不良症基因疗法、血友病A基因疗法，基本清空了基因疗法管线。
下游企业商业化面临巨大挑战，自然也波及到上游。
今年以来，多家CXO企业宣布了CGT相关的精简措施。比如Charles River对其美国田纳西州的CGT基地进行裁员，该基地两年前刚刚进行扩建；赛默飞也宣布对其位于美国马萨诸塞州的两家病毒载体制造工厂进行调整，裁掉300名员工。
无论是市值一度千亿的蓝鸟CGT先驱，还是营收超千亿的MNC、CXO，都扛不住现实的暴击。
当然，行业并非没有光明。
小核酸玩家Sarepta在成立44年后，首度扭亏为盈，2024年三季度财报显示，净利润7619万美元。下一个上岸的或许是传奇生物，随着Carvykti快速放量，其已经逐渐接近盈亏平衡点，而关于Carvykti的销售峰值，强生已经看到了50亿美元。
无论TIL疗法还是首款TCR-T细胞疗法，在实体瘤赛道的商业化表现也超出市场预期。
还有很多国内外CGT玩家，正在努力，想要靠技术创新、产业破局博一个未来。随着对CGT研究的持续深入，痛点会被不断攻克，市场的情绪也会被继续点燃。当然，其间难度不可同往日而语。
所有人既要为技术信仰充值，又要足够前瞻，均衡创新和创造价值，在这一充满挑战的时代走得更远。
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总结
CGT的故事从未如此分裂：一边是技术狂飙的黄金时代，一边是企业摇摆的至暗时刻。当泡沫散去，行业终将回归本质，真正的赢家将是那些把创新转化为临床价值的企业，而非盲目追逐热点的跟风者。
淘汰与崛起并存，价值与泡沫分野。大浪淘沙，方见真金。
（转自：氨基观察）
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