转自：氨基观察
作者 | 武月
如果你被困在了无人小岛上该怎么办？
一个经典的梗是：在沙滩上画一个米奇脑袋，迪士尼法务将即刻抵达现场。
玩游戏的朋友应该都知道，任天堂素来有“东半球最强法务部”之称，而迪士尼对IP的保护更有“地表最强法务部”的美名。上述调侃，就是对迪士尼这一“版权狂魔”最贴切的描述。
当然，不只是游戏影视IP圈盛行维权，医药圈更是如此。只要是上规模的海外药企，通常都有比较“豪华配置”的法务部。
大药企中，最爱动用法律手段的就是安进和艾伯维，作战能力也堪比南山必胜客。
有人戏称，早年的安进，其实是一家以医药为主的“律师事务所”，各种授权费和赔偿金才是真正收入来源。
艾伯维全球top级的部门就是法务部，最擅长就是利用茫茫多的专利来阻止或是狙击对手，经典战役是为修美乐延长了多年专利期。
山德士、TEVA等仿制药巨头，也在全球范围内建立起强大的法律队伍，为的就是挑战专利。
原研与原研博弈、原研与仿制的对决，国外头部药企之间的专利之战早已甚嚣尘上。经年累月的战斗，让它们变得，比任何其它一家公司更懂得利用法律武器来助攻战略版图。
一个不争的事实是，如果药企定位全球，法律和诉讼是必备技能。国内药企更需要恶补这块知识，如何应对专利战，除了防守又该如何进攻。
我们不妨先来看看，那些大药厂的法务部是怎么炼成的？
/ 01 /
专利丛林的大范围打击
所谓产品未动，专利先行，利用专利等知识产权赢得市场竞争中的先机，已经成为全球医药市场竞争中至关重要的一环。
毫不夸张的说，药物创新竞争的本质就是专利的竞争。
美国有着完整的专利保护制度，大药企也颇为擅长构建专利丛林。
先行者作为权利人，在保护自身产品的同时，也擅长通过“跑马圈地”的方式撰写权利要求，期待获得最大的保护范围以涵盖竞争对手的产品或潜在产品，阻止竞争对手的产品进入市场。
典型如艾伯维为修美乐建立起一道密不透风的专利丛林。
自2021年以来，修美乐一直是全球药王，2022年销售额212.37亿美元，同比增长2.6%，以微弱优势超过默沙东K药的209.37亿美元。
事实上，早在2016年，修美乐就有相关专利到期。但为了给修美乐续命，针对多个适应症，艾伯维提交了大约250多项专利申请，并不断申请与制造方法或管理方面的微小变化有关的新专利，来延长市场独占保护。
修美乐的相关专利不仅保护抗体成分本身，包括序列、CDR核心技术，而且还扩展到抗体变体、表达质粒、药物制剂配方、给药器械、治疗方法，制备方法，以及检测疗效的方法。
通过专利丛林，艾伯维将修美乐仿制药的上市时间推到了2023年，这不仅为艾伯维带来了千亿美元的营收，也为艾伯维迎战专利悬崖争取了宝贵的时间。
当然，更“高明”的策略或许还是，最初即申请下来一个极为霸道的专利。
最典型的，莫过于O药的专利。百时美施贵宝及小野制药关于PD-1的专利，申请的专利实际上是整个PD-1靶点。
可以看到，小野制药在欧洲申请的EP1537878专利（简称878专利）一共有四项权利要求：
抑制PD-1免疫抑制信号的抗PD-1抗体在制备治疗癌症药物中的应用。
根据第一条的用途，其中所述抗PD-1抗体是人抗PD-1抗体。
抑制PD-1免疫抑制信号的抗PD-1抗体，用于癌症治疗。
根据第三条用途，其中所述抗PD-1抗体是人抗PD-1抗体。
总结来说，在这种专利的保护下，基本上只要使用PD-（L）1 免疫抑制信号，就会侵犯百时美施贵宝和小野制药的专利。虽然该专利已到期，但其它专利仍是拦路虎。
在美国，小野制药申请的US9073994专利（简称994专利）。994专利和878专利属于同一个专利家族，虽然994专利权利要求不似 878 专利那样广泛，但仍然会使得几乎所有用于治疗过表达PD-L1或PD-L2的癌症的人源化PD-1抗体药物落入994专利的权利保护范围内。
这些专利保护注定了，要想在美国、欧洲等地销售PD-1，很难绕开O药。
/ 02 /
长时间、长战线作战
大药企不打无准备之仗。建立起专利丛林，只是关键的第一步。真正发挥大药企法务部作用的工作，还在后头。
有人侵权要主动出击，有人反击还要接招应对；当然，有时候，专利诉讼更是一种商业手段，用以阻击对手上市，即使知道无法胜诉，但能起到拖延或阻碍对手研发的作用，也足够了。
这就是真实的商战。
利益面前，纷争不止。海外各大药企之间的专利战事早已如火如荼。对于权利人来说，如何利用专利、法律武器，保护自身利益最大化，自然需要长时间、长战线作战。
以O药为例，百时美施贵宝和小野制药为自己建立了一道强力的专利保护网，僭越者均要付出代价。
过去十几年来，其以侵犯专利为由，先后将罗氏、默沙东、阿斯利康等大药企诉至公堂。这些大药企无一例外，都选择了与百时美施贵宝和解，并付出巨额代价。比如默沙东，需要支付6.25亿美元的首付款，以及高额的提成。
面对霸道的专利条款，默沙东也曾反抗过，先后在欧盟、单个国家进行专利异议挑战，但3年多时间，屡战屡败。
随之而来的是百时美施贵宝的反击，2014年9月，其一纸诉状将默沙东告上美国联邦法庭。最终这场PD-1专利大战以百时美施贵宝胜诉，与默沙东达成和解协议而结束。
构建专利丛林，是大药企们争夺市场长期惯用的手段，安进对此也甚是熟练。
2014年，安进与赛诺菲/再生元之间打响了一场关于PCSK9单抗的专利侵权诉讼战。
赛诺菲/再生元的Praluent与安进的Repatha结构并不一样，专利纠纷焦点在于两药结合PCSK9的部分表位重合。
安进的专利授权范围涉及PCSK9结合表位的保护而非传统的抗体结构保护，这种采用功能性限定的方式使得授权范围非常宽泛，由于抗体发挥抑制作用的方式就是和这些表位结合，从而阻断LDL-R信号转导。
这使得该范围涵盖了结合该抗原功能表位从而抑制PCSK9的所有抗体，自然也包括Praluent。
当时，两款药物还没有上市，安进即发起诉讼，指控赛诺菲/再生元侵犯了三项专利权。
2016年，安进赢得了美国地方法院的有利判决，禁止再生元在美国市场销售Praluent。美国之后，Praluent也因与安进的专利纠纷相继在德国、日本等地遭遇了“驱逐”。
在这个过程中，安进的Repatha赢得全球70%的市场份额，2021年销售额就达到了11.17亿美元。
不过，赛诺菲/再生元并未放弃，起诉、反诉、再上诉，这场官司一打就是9年多。直到2023年5月18日，美国最高法院九名法官一致投票，支持下级法院的裁决：安进的PCSK9胆固醇药物Repatha的两项专利无效。
“安进试图垄断一整类PCSK9相关药物的开发，每一种抗体都可以结合PCSK9最佳点的特定区域，并阻止PCSK9与LDL受体结合。”判决此案的大法官表示，“这类抗体不仅包括安进通过其氨基酸序列描述的26种抗体，还包括‘大量’其他安进管线中所没有的抗体。”
至此，安进的PCSK9专利“垄断”意图被打破，但是，再生元的产品在漫长的诉讼期间，已经被医生“抛弃”，安进虽最终败诉，但其产品仍是大赢家。
/ 03 /
仿制药企的专利挑战
最初，安进是作为被告，被强生索赔1000万美元的一方。在起家产品促红细胞生成素（EPO）领域，安进虽然未在Epogen的销售权利之争上打赢强生，但通过推出升级版的长效EPO Aranesp，独霸市场多年。
最重要的是，在多年的讼诉过程中培养了强大的法律团队，成长起来的安进在面对专利讼诉时开始变得霸气起来。
这才有了PCSK9专利之争。事实上，有了前期的经验，安进也曾起诉再生元侵犯其IL-4R专利。
与PCSK9诉讼不同，安进未寻求对再生元Dupixent发起禁令，因为安进没有销售竞争产品，只是要求再生元为侵犯其专利而赔偿特许权使用费。不过，这一次安进也并未得到支持。
这些都是原研药企的主动进攻，为的是靠法律手段，最大程度维护自己的权益。事实上，在医药圈法律界，还有不可忽视的一大组成部分，那就是仿制药企。
由于180天独占期的存在，因此通过专利挑战争夺首仿，成了TEVA、Sandoz等全球仿制药企在美国市场的一大重要工作。它们早就建立了强大的法律队伍，练就了一身专利挑战诉讼本事。
TEVA甚至有一些经典的经营铭言：吃掉别人，不要被别人吃掉；挑战专利只看价值，不看难度；正是因为有价值人家才和你打官司；挑战他，挑战赢不下，就收购他。
为了挑战原研药企专利，TEVA很早就开始在全世界范围内建立强大的法律队伍。据说，TEVA有130个专业的专利律师每天的工作就是查阅专利，找专利药的专利漏洞，以便启动专利挑战。近几年TEVA在美国向FDA提交PIV挑战数量没有印度企业提交的多，但是，TEVA在首仿挑战资格的获取量一直遥遥领先与竞争对手。
2006年，TEVA的CEO在和记者谈话时提到：“全球各地有很多高水平的律师为TEVA工作，我认为我们的律师队伍是TEVA把其他企业远远抛在身后的主要原因。”当时的TEVA进行着15个专利诉讼官司，提交了160个ANDA，88个专利挑战。
10年之后，美国共计27个专利挑战品种中有14个来自TEVA，通过专利挑战TEVA收获了当年专利药总价值的88%。
印度仿制药企也颇为重视挑战专利。尤其最近这些年，大有后来居上之势。印度的仿制药全球占有量约为20%，其在美国的市场占有量接近40%，首仿比例接近20%。
不难看出，由于首仿药的巨额回报，吸引着众多仿制药企的激烈争夺。而挑战专利也早已成为这些仿制药企重要的经营之道。
这是因为，谁都不愿放弃首仿挑战的180天独占权。而越是高市值药物，越不愿意承担诉讼风险，越是有和解的可能。
业内一个公认的数字是：1984年以来，专利诉讼案中仿制药的胜率约为75%。这75%怎么来的？总案例中：和解50%，然后仿制药和专利药胜率各半，最后仿制药的胜率75%。
根据美国贸易委员会FTC的统计，平均每一个专利诉讼的仿制药胜诉的收益为6000万美元，每一个专利诉讼的成本（仿制药）为500万美元。
仅从诉讼角度来看，这似乎也是一笔划算的买卖。
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攻防之道
当年，安进与赛诺菲/再生元的争端还曾引发MNC的“站队”。惯用专利丛林保护手段的艾伯维、BMS、默沙东等站到安进一方，他们认为专利保护可能意味着短期内药物的成本更高，但这就是开发新疗法的代价。
辉瑞、礼来等则认为安进这样过于宽泛的专利构建对研究、开发和提供新疗法造成障碍。
无论是原研与原研博弈，还是原研与仿制的对决，巨大的商业价值驱使整个行业越来越关注专利等知识产权的纠纷。
专利法给予的垄断权是专利本身的价值所在，但是，如果不加以限制，又会遏制技术的进一步演化和进步，这本身就是一对矛盾体。有矛盾就有纷争，权利人、相关利益方的专利拉锯战才会一幕幕上演。
甚至，双方身份也会发生互换。同被称为“制药界律师所”的艾伯维与安进，也曾对簿公堂。2016年，当安进的修美乐生物仿制药即将获得FDA批准时，艾伯维提起诉讼，指控安进侵犯了其10项专利。
在艾伯维“法务部”的强势诉讼下，一年后，双方达成和解，同意将修美乐生物仿制药的上市时间推迟到2023年1月31日。
正如前文所说，药物创新竞争的本质就是专利的竞争。而在利益驱动下，越是热门靶点、大品种越有可能产生旷日持久的专利战。
回到国内来说，随着国内药企的创新能力不断增强，这种情况也势必会成为未来的常态。
由于泽布替尼的畅销，不仅艾伯维急了，仿制药企也已经下场。尤其艾伯维，先是起诉泽布替尼侵犯了伊布替尼的专利，后又起诉百济神州BTK蛋白降解项目BGB-16673侵犯商业秘密。
百济神州否认了艾伯维的指控，表示BGB-16673是独立发现的，在艾伯维提交专利的几年前就已经申请好了专利。其还表示，BGB-16673是目前临床上最进度最快的 BTK 降解剂，艾伯维提起诉讼是为了阻碍BGB-16673 的开发。
而针对仿制药企，百济神州也已经发起了反击。
面对身经百战的对手，这或许是艰难或漫长的一战，但百济神州作为出海的探路者，也会为后来者积累宝贵的经验。
创新药企无论作为挑战方还是应对方都无需过分畏惧，即使对手实力强大。因为，专利之争并不仅仅是法律问题，更是一种商业策略。
各大药企之间的专利纠纷司空见惯，专利之争也不会妨碍它们之间的商业合作。而由于专利纠纷往往时间周期长、花费大，很多纠纷最终以巨头们达成和解协议告终。
除了防守，主动发起专利挑战，在商业化竞争中掌握主动权，也是国内药企日后需要掌握的技能。
而这除了要掌握底层技术和专利上的主动权，比如在专利撰写的开始，就以全局视角把握产品的专利布局、申请节点并及时制定可能会应对的挑战策略。
先行者及时进行专利申请和布局，撰写时最大化的圈定保护范围；后来者立项前则需进行专利预警，可自由实施分析，提前做好准备，或采取规避设计，或分析稳定性寻求无效的可能。
为了应对潜在的专利问题，企业内部还需要配备专业的知识产权团队，结合外部的律师团队，时刻准备拿起法律的武器冲锋陷阵。
倘若战事来临，就不能打无准备之仗。
（转自：氨基观察）
