转自：氨基观察
一生九死，是对创新药研发最好的概括。
根据BIO等组织发布的关于药物临床开发成功率的报告，其在统计完9704个药物的1.27万个临床开发项目后发现，2011年至2020年十年间，药物开发项目从1期临床到获得FDA批准上市的成功率平均为7.9%，所需要的时间平均为10.5年。
RNAi药物的出现，打破了这一生九死的局面。
由于根据碱基互保配对原则，RNAi药品开发类似编程，相比小分子或单抗等生物制剂开发成功率，高得不是一点半点。RNAi领头羊Alnylam的临床转化成功率（1期到3期累计）高达64.3%，并且，目前全球获批的5款RNAi药物原研皆出自Alnylam之手。
RNAi让我们处在了一个新的时代入口。当然，尽管其机制和成功率具有颠覆性，但更多选手还处在证明自己的阶段。
换句话说，Alnylam超高的临床成功率背后，既离不开RNAi药物机制的本身优势，更离不开自身的奋斗。
正如其创始CEO Maraganore的总结，“找到解决方案的道路从来不是一条直线，达到目标的关键在于韧性、遵循科学的引导，以及培育追求创新的环境。”
/ 01 /
超高临床转化率
“Alnilam”是猎户座腰带中明亮的中心恒星，数千年来一直被用于航海导航的“宇宙灯塔”，这就是Alnylam公司名称的由来。
经过几十年的研发奋斗，Alnylam终于让自己成为了RNAi领域的灯塔。
自2002年成立，在2018年之前，Alnylam仍未上市第一款产品。而自2018年推出全球首款siRNA疗法ONPATTRO后，Alnylam实现了几乎每年一款新药的获批上市。
至今，Alnylam已获得了五种RNAi药物的批准，包括patisiran、vutrisiran、givosiran、lumasiran（与诺华合作开发）和inclisiran。
最重要的是，Alnylam实现了极高的临床转化率。根据其披露的数据，在临床1期至3期阶段，其累计转化率达到64.4%，而靶向药领域、医药行业整体的转化率分别只有10.3%和5.7%。
也就是说，其相比整个行业5.7%的累计转化率，高出了11倍。
如下图所示，在不同临床阶段，Alnylam都能实现85%以上的转化率。而行业内2期临床到3期临床的成功率最低，只有27.4%，最终累计下来，转化率只有5.7%。创新药研发一生九死，不是说说而已。
Alnylam披露的这一组数据，与其他药物开发阶段转化成功率的研究也基本一致。2021年，全球规模最大的生物技术行业组织之一BIO、Informa Pharma Intelligence、QLS联合发布了一份关于药物临床开发成功率的报告。
该报告对2011年至2020年，Biomedtracker数据库中的1779个公司中，9704个药物的1.27万个临床开发项目进行分析后发现，1期临床到2期临床的成功率为52.0%，2期临床到3期临床的成功率最低为28.9%，3期临床到提交新药上市申请的成功率为57.8%，递交NDA/BLA到获得FDA批准阶段的成功率则为90.6%。
算下来，只有7.9%的新药能够从1期临床成功进展到最后的FDA批准上市阶段。
无论是7.9%，还是5.7%，对比下来，Alnylam的临床转化率均足够高。
另外，在研发费用方面，2013年至2023年，Alnylam在10年间累计投入了60.6亿美元。作为对比，Novavax和BioNTech过去10年的研发投入，与之最为接近，分别为63亿美元和58亿美元。
其中，BioNTech与Alnylam使命更为接近，同样是在一个未知、未被验证的领域进行探索，但其成立至今已获批上市的仅有mRNA新冠疫苗。
不过，BioNTech也是幸运的。靠新冠疫苗积累了巨额财富，在手现金高达169亿欧元，足够继续烧钱买买买和大开临床试验。
那么，Alnylam是怎么做到64.3%的极高临床转化率呢？
/ 02 /
死磕技术
这还要从RNAi药物的机制说起。
1998年，来自美国的两位科学家将双链RNA导入线虫基因中，并发现双链RNA较单链RNA更能高效地特异性阻断相应基因的表达，他们称这种现象为RNA干扰（RNAi）。
RNAi药物通过提供专门设计的小干扰RNA（siRNA）来模拟这一过程，这些siRNA作为RISC（RNA诱导的沉默复合物）的一部分，与致病mRNA结合。一旦找到靶向mRNA，就像一把分子剪刀一样，siRNA与RISC一起切割“不需要的”基因，使其降解。
说得简单点，就是siRNA破坏了原本的基因表达过程，导致一些基因表达被阻断，自然也就没法继续发挥任何致病功能。
相比小分子和单抗，RNAi药物可以靶向沉默基因组中的任何基因，具有强力和持久的作用机制，可以解决致病蛋白“不可成药”的难题；而在药物合成方面可能比筛选小分子或者生成生物制剂更为简单，其只需要锁定致病基因序列，通过与mRNA 完成 Watson–Crick 碱基配对来实现其功能，无需契合蛋白质的复杂结构，因此研发成功率相对较高。
理论如此，但行业的发展不可能一帆风顺。RNAi曾一度面临着稳定性差、递送效率低、安全性差等问题，其中，最为致命的是递送问题，siRNA一旦送入体内，会被血液中的酶会迅速破坏，无法顺利递送至靶组织细胞发挥作用。
2003年成立以来，Alnylam就将超过80%的研发投入专注于siRNA的递送。采用了多管齐下的策略，包括偶联物、脂质纳米颗粒和生物材料等多种递送方式。
前后花费几年时间，评估几十种靶向一系列组织的外部来源的递送系统，但结果都令人失望。而后，Alnylam通过与Arbutus达成合作，获得了后者的脂质纳米颗粒技术（LNP）的授权许可协议，Alnylam使用该技术来传递其首个RNAi治疗药物patisiran。
直到2012年，Alnylam的“关键武器”GalNAc偶联获得成功。Alnylam深知开发技术是其核心壁垒，即使GalNAc成为了向肝脏递送寡核苷酸的主要技术，但公司不满足于仅仅解决siRNA的递送障碍，还不断对siRNA序列进行改造，催生了增强稳定化学技术（ESC）和随后出现的ESC+技术，通过不同的RNA修饰持续提升GalNac的靶向性以及药效。
可以说，对于技术的坚持与突破，是Alnylam取得一切临床转化的基础。如果没有Alnylam对于递送技术的突破，或许RNAi领域还要在蹉跎几年。
/ 03 /
产品导向
在Alnylam努力解决递送问题的十年中，外界对RNAi领域的热度快速激增，而后又以同样快的速度快速蒸发。
2010年，罗氏、辉瑞、默沙东等大药企纷纷退出RNAi领域，RNAi疗法走入了“至暗时代”。Alnylam的股价也跌至了冰点，为了活下去，不得不大幅裁员。
在行业遭受重创时，Alnylam决定将重心从平台转移到管线，因为要恢复对RNAi信心的唯一方法，就是拿出无懈可击的人体临床数据。
2011年1月，Alnylam启动了“Alnylam5x15”的战略计划，即在在2015年底前将5个RNAi治疗药物推进到临床阶段。
尽管研发团队反对，因为当时公司仅有一个肝靶向项目正在开发中，且尚未拿到人体临床数据，但在时任CEO的坚持下，Alnylam仍是向外界抛出了这一口号。
2011年秋天，Alnylam研究的第一个重要结果出炉，在ALN-TTR01的一期临床中，患者50-03表现出明显的TTR沉默。这一结果首次证明了在人体中利用RNAi的能力，对于Alnylam来说，这是一个里程碑意义的时刻。同时这也预示着RNAi药物一系列显著临床转化成果的开始。
2015年末，Alnylam成功将8个项目推进临床研发。3年后，其研发的RNAi药物Onpattro获得FDA批准，用于治疗hATTR（遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性神经病）。这也是全球首款RNAi药物。
截至目前，Alnylam已经有5款获批RNAi药物。
除了前文提到的其对于递送技术研发的坚持与突破，更重要的是，Alnylam的产品导向。
所谓产品导向，Alnylam曾在其财报中进行过解释。简单来说，Alnylam开发的重点是那些具有高度未满足需求、具有经遗传学验证的靶点、具有在1期临床研究中进行临床活动评估的早期生物标志物的临床指征，以及明确的药物开发、监管批准、患者获取和商业化途径。
事实上，目前Alnylam所有的获批项目都基于遗传学验证过的靶点。典型如PCSK9靶点。2003年，研究人员发现在PCSK9基因中出现的突变会导致PCSK9蛋白的表达升高，并且推动LDL-C水平的上升，导致家族性高胆固醇血症的发生。
PCSK9成为第三个被发现的与胆固醇代谢有关的基因。之后不久，另一个研究团队报告在少数人中存在自然发生的抑制PCSK9表达的基因突变。这些人具有非常低的LDL-C，并且心血管疾病发病率显著下降，没有显示出其它的不良作用。
除了经过人类遗传学验证，PCSK9靶点之所以吸引人，还在于PCSK9蛋白主要在肝脏表达，这让其成为一个在正确组织里的高度验证靶点。正对Alnylam的技术路线，其与诺华合作研发的长效降脂针Leqvio，通过基因沉默的方式，直接阻止肝脏产生PCSK9蛋白，以达到持久的治疗效果。2023年Leqvio全年销售额3.55亿美元，同比增长2.17倍。
更具确定性，加上RNAi机制所独有的高成功率，使得其临床转化率极高。至今这些关键特征仍然在Alnylam的开发中扮演着重要作用。
/ 04 /
偶然还是必然
尽管Alnylam认为，5x15是其从平台公司向产品公司转型的基础。但本质上，RNAi药物研发正是平台技术转化的成果。
换句话说，RNAi药物呈现出平台化的特点。就像ADC、mRNA技术平台那样，经过验证后，能够源源不断孵化新的管线。这也是Alnylam临床转化率高的核心原因之一。
正如行业老二Arrowhead公司CEO所言，只做一款药物是在赌博，要运用RNAi平台优势，多做药物，争取突破。
这也就很好解释了，为什么大多数初创biotech都是3-5个在研项目，而不管Alnylam、IONIS还是Arrowhead，管线都可以铺满屏幕，几乎都是10个起步。
6月24日，Alnylam披露其RNAi疗法Amuvttra（vutrisiran）用于治疗ATTR-CM患者的Ⅲ期临床结果。在所有人群中，vutrisiran在主要终点和所有次要终点上均具有统计学显著性。其计划在年底前，使用优先审评券向FDA递交补充新药申请。
一旦成功扩围至ATTR-CM领域，意味着Alnylam将进入一片广阔的蓝海。数据显示，全球有20-30万人患有ATTR-CM，而获批的药物仅辉瑞的小分子稳定剂Tafamidis，去年销售额超过33亿美元。
更重要的是，公司可以该适应症获批带来的真金白银，继续源源不断地扩充管线，包括心血管疾病、神经性疾病、自免疾病甚至癌症等领域。凭借RNAi相对于小分子和抗体类药物的优势，包括疗效、给药间隔、安全性，再加上RNAi药物非常高的临床成功性，Alnylam将进入一个全新的局面。
Alnylam今日成就达成背后，有着不确定的偶然甚至运气，毕竟，RNAi机制是通用的，但其他RNAi玩家尚处于证明自己的阶段。但也总是偶然背后有必然。
对于Alnylam来说，这种必然既在于前文所讲的技术以及产品导向，也在于其对于一些质朴商业原则的坚持与实践。
比如对于人才的重视与尊重。创始团队包括诺贝尔生物医学奖获得者Phillip Sharp，生物物理化学家Paul Schimmel、分子生物学家David Bartel、生物化学家Thomas Tuschl和分子生物学家Phillip Zamore，这样的人才配置，对于一家技术型公司的意义不言而喻。
与此同时，Alnylam在公司层面非常重视科学家的自主创新，建立了“20%时间规则”，即使在公司运营成本逐渐增加的情况下，也要为研究团队提供一些自由度，鼓励科学家用20%的时间去实现自己的想法。
事实上，公司的几项重要突破，均是在这种鼓励创新的氛围下产生的。包括最为核心的GalNAc偶联技术，以及靶向中枢神经系统的C16偶联siRNA递送技术等。
很多人都创新当成了一个结果，但事实上，创新是一个过程。理解了这一点，你就会理解为什么一些企业难以激发创新活力。
除此之外，在2010年行业最低谷时，Alnylam仍决定坚持投入。最艰难的一次是在2016年，一项关键临床试验出现了问题，不得不停止研究。
消息公告后，Alnylam市值当天蒸发70亿美元，投资者担心更广泛的平台安全问题，波及整个产品管线，甚至整个RNAi领域。
这对Alnylam来说是非常大的考验，好在公司顶住了压力，这才有了2018年第一款RNAi药物的获批，以及RNAi疗法的实际验证。
无论是对人才的重视，鼓励创新的文化，还是在逆境中的坚守，这些原则对创新药企来说并不陌生，但真正能将之贯彻始终的，寥寥无几。这或许是Alnylam为行业带来的最大的启示之处。
文／武月
