转自：氨基观察
RNAi正在转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）领域发起一场降维打击。
6月24日，Alnylam披露其RNAi疗法Amuvttra（vutrisiran）用于治疗ATTR-CM患者的Ⅲ期临床结果。在所有人群中，vutrisiran在主要终点和所有次要终点上均具有统计学显著性。
AInylam公司CEO将之称为大赢的场景，“HELIOS-B的结果显示了RNAi作用机制的真正力量，支持我们认为是高度差异化的治疗特征，并将vutrisiran定位为ATTR心肌病的新护理标准”，其进一步表示。
数据公布后，Alnylam股价大涨36%，而其竞争对手BridgeBio股价则大跌16%。尽管后者的ATTR-CM新药上市申请已获得FDA受理。
Vutrisiran通过临床证明了RNAi药物能在全人群中的优越性，很快，Alnylam还会带来更多数据。8月份，其将在2024年欧洲心脏病学会年会上，公布HELIOS-B研究的全部数据。届时，我们将看到RNAi（vutrisiran）+小分子（tafamidis）是否会有1+1>2的效果。
当然，相比联用数据，Alnylam更愿意强调其单药降低患者死亡风险的潜力。也就是说，不同于市场期待的联用，其更希望正面挑战辉瑞的tafamidis。
无论如何，这都意味着BridgeBio的处境将更为艰难。不过，这并不会影响BridgeBio收回成本。因为，其已经在关键时刻，选择了落袋为安。
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“大赢的场景”
TTR(甲状腺素转运蛋白，又称前白蛋白)是人体中一种重要的功能蛋白。在生理环境下，TTR是一种稳定的蛋白质，但当TTR分解为单体后，会导致淀粉变性病。
转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）正是由于TTR四聚体不稳定导致单体异常折叠，导致聚集成纤维状形成了淀粉样沉积。这些淀粉样纤维在血液循环中逐渐沉积于人体多个组织器官，尤其是心脏和神经系统，严重影响患者的生命质量。
根据受影响器官的不同，ATTR在临床上可分为转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）和转甲状腺素蛋白淀粉样多发性神经病（ATTR-PN）两类。
简单来说，当那些淀粉样纤维在心脏内沉积时，ATTR-CM就发生了。因此，ATTR-CM患者也被叫做“淀粉人”。这是一种致死性的心肌病，平均而言，患者在确诊后只能存活2-5年。
NIH数据显示，美国每年新确诊ATTR-CM患者5000-7000人。另有数据显示，全球有20-30万人患有ATTR-CM，ATTR-PN全球患者约5万。
相比ATTR-PN，ATTR-CM是一个存在重大未满足需求的疾病领域。患者数量较大且更易导致心力衰竭，然而目前的治疗方案有限。
目前ATTR-CM的标准治疗方案是辉瑞的TTR蛋白稳定剂Tafamidis，其通过在甲状腺素结合位点与TTR选择性地结合，稳定化合物并减缓解离成单体，提高TTR结构稳定性。由于其独占ATTR-CM市场，去年全球销售额超过33亿美元。
基于迫切且广阔的临床需求，市场对于在研的其他小分子稳定剂及小核酸药物，寄予厚望。Alnylam公司的RNAi疗法Amuvttra（vutrisiran）正是其中之一。
此前，AInylam的RNAi疗法Patisiran用于ATTR-CM新适应症申请被FDA认为证据不足而拒绝，AInylam将全部希望寄托于vutrisiran。
相比小分子稳定剂，RNAi药物直接从病因TTR mRNA入手。Vutrisiran能够快速敲低TTR，解决ATTR淀粉样变性的根本原因。也就是说，其通过沉默TTR的表达，抑制TTR蛋白的产生，从而减少周围神经中淀粉样沉积物的积累，避免器官和组织损伤。
这也在临床中得到验证。随着vutrisiran在Ⅲ期HELIOS-B研究中取得积极的顶线结果，AInylam公司CEO称之为“大赢的场景”。核心在于，在所有人群中，vutrisiran在主要终点和所有次要终点上均具有统计学显著性。
具体来说，总体患者和接受单药治疗患者（基线时未接受tafamidis治疗的患者）分别实现了全因死亡率和复发性心血管事件综合指标28%和33%的降低；vutrisiran也达到了关键的次要终点，总体患者的全因死亡率降低了36%，单药治疗的患者降低了35%。
另外，在6分钟步行试验(6MWT)、堪萨斯城心肌病问卷-总体总结评分(KCCQ-OSS)和第30个月时纽约心脏协会（NYHA）分级等衡量疾病进展的关键指标方面，也均显示出临床显著疗效。
“HELIOS-B的结果显示了RNAi作用机制的真正力量，支持我们认为是高度差异化的治疗特征，并将vutrisiran定位为ATTR心肌病的新护理标准，”AInylam公司CEO表示。
基于此，Alnylam计划在年底前，使用优先审评券向FDA递交补充新药申请。
/ 02 /
被落后的Acoramidis
事实上，市场最关心的点并非vutrisiran是否可以击败安慰剂作为单一疗法，而是它能否在辉瑞的tafamidis之上增加益处。
而组合联用数据之所以被认为很重要，是因为美国大部分医生认为鉴于口服易用性，原始安全性和积累的真实世界数据，tafamidis仍有望保持ATTR-CM市场的最大份额，即Tafamidis在治疗范式中很难取代。
尽管医生都承认vutrisiran的作用机制比稳定剂具有优势，Tafamidis通过稳定转甲状腺素蛋白起作用，vutrisiran则充当RNA沉默剂以减少致病蛋白的产生，但他们也强调，心脏病学领域已经不再过度解释生物学原理，而是专注于临床数据。
由于药物的作用机制不同，vutrisiran可以与Tafamidis联用，但医生群体需要看到更具益处的临床数据。
目前，HELIOS-B在总体患者群体中达到了统计学意义，Tafamidis组合亚组的确切数字尚未公布。在电话会议上，Alnylam的首席医疗官Pushkal Garg医学博士只透露，在联合用药亚组中看到了“累加效应的证据”。
而相比联合用药，Alnylam更愿意强调其单药治疗降低患者死亡率的潜力，并且其认为，鉴于两者都是昂贵的创新药物，付款人可能很难报销Tafamidis和vutrisiran的组合。
无论如何，vutrisiran已经获得了临床胜利。数据公布后，Alnylam股价大涨35%，市值超过280亿美元。
同一天，其竞争对手BridgeBio股价则大跌16%。
大跌的原因也不难理解。简单来说，BridgeBio的新药acoramidis正在被市场视为一种“落后产能”。尽管FDA已经接受了acoramidis用于治疗ATTR-CM的新药申请，并预计在今年11月29日之前完成审评。
也就是说，acoramidis大概率将先vutrisiran一步获批上市。但由于其同样是一款小分子稳定剂，作用机制是通过模拟具有保护作用的TTR T119M突变的功能，维持TTR蛋白的正常四聚体构象，防止具有毒性的淀粉样蛋白的产生。此前发布的顶线结果显示，接受acoramidis的患者组在30个月时总生存率为81%。
但一些医生表示，他们多半会坚持使用辉瑞的tafamidis。而且，有医生认为，acoramidis与tafamidis这两种TTR稳定剂过于相似，无法支持相互之间的转换；与tafamidis每日一次的给药频率相比，acoramidis每日两次给药是一个缺点，优点则在于其费用可能较低。
如今，vutrisiran通过临床证明了RNAi药物能在全人群中的优越性，随着更多亚组数据的披露，或许会成为大量医生一线治疗的首选药物，甚至已有患者选择从tafamidis转换为vutrisiran。而acoramidis并没有头对头数据证明其更优于tafamidis，临床转换面临一定障碍。
Acoramidis的处境，正在变得微妙起来。
/ 03 /
后来者的选择
在真实用药世界，鉴于辉瑞的Tafamidis“根深蒂固”的优势，Alnylam和BridgeBio都面临着一场艰苦的战斗。
它们做出了不一样的选择。
为了加强HELIOS-B试验，以更好的展示vutrisiran的实力，Alnylam在今年2月份与FDA协商后，调整了试验设计。
在更新后的计划中，研究人员将评估vutrisiran在最终患者接受治疗33个月时与安慰剂相比改善心血管结局的能力。与最初的试验设计相比，这增加了三个月的治疗时间。
对此，Alnylam首席医疗官表示，这三个月的观察构成了短暂但有意义的延长，将使该研究更具统计能力，以显示vutrisiran的显著益处。
除了额外的三个月，Alnylam的新计划还将分析接受该药物作为单一疗法的患者亚组，同时对整个试验人群进行评估。
此前，Alnylam预计年初完成III期临床。最后一刻的调整，也被视为其承认并积极尝试降低vutrisiran面临的数据挑战。毕竟，在之前的APOLLO-B试验中，Patisiran对已经服用Tafamidis的患者没有太大的益处。
如今，尽管相关亚组数据尚未公布，但按照Alnylam将vutrisiran定位为ATTR心肌病的新护理标准的说法，或许意味着，Alnylam赌赢了。
而面对辉瑞、Alnylam的竞争，BridgeBio除了加速推进acoramidis申报上市，还选择了加速变现。
在acoramidis获批之前，其已经达成了多项授权交易。今年1月份，BridgeBio 获得了12.5亿美元的融资，用以支持acoramidis的商业化。
融资条款中还包括一项条件：若FDA批准acoramidis，BridgeBio将收到5亿美元现金，并向投资者支付该药物全球净销售额5%的版税，版税支付上限为投资资本的1.9倍。
美国之外，acoramidis也正在寻求欧洲上市，EMA也受理了其上市许可申请，最快将于2025年获批上市。基于此，BridgeBio与拜耳达成了授权交易，拜耳获得了acoramidis在欧洲的独家商业化权益。
根据协议条款，BridgeBio将获得3.1亿美元的前期和近期里程碑付款，并有资格获得额外的未披露销售里程碑付款和分级版税。
也就是说，在acoramidis正式上市之前，BridgeBio除了拿到了12.5亿美元的融资，还拿到了3.1亿美元的授权费，一旦获批上市，还将进账5亿美元，合计超过20.6亿美元。
一般而言，这种重量级的BD多是在新药进入关键临床之前，而BridgeBio却选择在自家药物，获批上市前夕，卖出商业化权益，落袋为安。
背后的原因或许在于，BridgeBio对自己的处境有着深刻且清晰的认知。一方面其要面临RNAi药物可能带来的降维打击，另一方面，还要从tafamidis手中抢夺市场。此前，有海外分析师认为，acoramidis的年销售额峰值约为20亿美元。
但现在，预期无疑会有所松动。不过，这已经不会影响BridgeBio收回成本，甚至赚取“投资收益”。
作为后来者，面对强敌难以撼动的地位，药企该如何做？
无论是Alnylam末期博一把的做法，还是BridgeBio提前锁定收益的选择，或许都能给予市场一定启示。
文／武月
