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RNAi正在发起一场降维打击

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转自:氨基观察

RNAi正在转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病(ATTR-CM)领域发起一场降维打击。

6月24日,Alnylam披露其RNAi疗法Amuvttra(vutrisiran)用于治疗ATTR-CM患者的Ⅲ期临床结果。在所有人群中,vutrisiran在主要终点和所有次要终点上均具有统计学显著性。

AInylam公司CEO将之称为大赢的场景,“HELIOS-B的结果显示了RNAi作用机制的真正力量,支持我们认为是高度差异化的治疗特征,并将vutrisiran定位为ATTR心肌病的新护理标准”,其进一步表示。

数据公布后,Alnylam股价大涨36%,而其竞争对手BridgeBio股价则大跌16%。尽管后者的ATTR-CM新药上市申请已获得FDA受理。

Vutrisiran通过临床证明了RNAi药物能在全人群中的优越性,很快,Alnylam还会带来更多数据。8月份,其将在2024年欧洲心脏病学会年会上,公布HELIOS-B研究的全部数据。届时,我们将看到RNAi(vutrisiran)+小分子(tafamidis)是否会有1+1>2的效果。

当然,相比联用数据,Alnylam更愿意强调其单药降低患者死亡风险的潜力。也就是说,不同于市场期待的联用,其更希望正面挑战辉瑞的tafamidis。

无论如何,这都意味着BridgeBio的处境将更为艰难。不过,这并不会影响BridgeBio收回成本。因为,其已经在关键时刻,选择了落袋为安。

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“大赢的场景”

TTR(甲状腺素转运蛋白,又称前白蛋白)是人体中一种重要的功能蛋白。在生理环境下,TTR是一种稳定的蛋白质,但当TTR分解为单体后,会导致淀粉变性病。

转甲状腺素蛋白淀粉样变性(ATTR)正是由于TTR四聚体不稳定导致单体异常折叠,导致聚集成纤维状形成了淀粉样沉积。这些淀粉样纤维在血液循环中逐渐沉积于人体多个组织器官,尤其是心脏和神经系统,严重影响患者的生命质量。

根据受影响器官的不同,ATTR在临床上可分为转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病(ATTR-CM)和转甲状腺素蛋白淀粉样多发性神经病(ATTR-PN)两类。

简单来说,当那些淀粉样纤维在心脏内沉积时,ATTR-CM就发生了。因此,ATTR-CM患者也被叫做“淀粉人”。这是一种致死性的心肌病,平均而言,患者在确诊后只能存活2-5年。

NIH数据显示,美国每年新确诊ATTR-CM患者5000-7000人。另有数据显示,全球有20-30万人患有ATTR-CM,ATTR-PN全球患者约5万。

相比ATTR-PN,ATTR-CM是一个存在重大未满足需求的疾病领域。患者数量较大且更易导致心力衰竭,然而目前的治疗方案有限。

目前ATTR-CM的标准治疗方案是辉瑞的TTR蛋白稳定剂Tafamidis,其通过在甲状腺素结合位点与TTR选择性地结合,稳定化合物并减缓解离成单体,提高TTR结构稳定性。由于其独占ATTR-CM市场,去年全球销售额超过33亿美元。

基于迫切且广阔的临床需求,市场对于在研的其他小分子稳定剂及小核酸药物,寄予厚望。Alnylam公司的RNAi疗法Amuvttra(vutrisiran)正是其中之一。

此前,AInylam的RNAi疗法Patisiran用于ATTR-CM新适应症申请被FDA认为证据不足而拒绝,AInylam将全部希望寄托于vutrisiran。

相比小分子稳定剂,RNAi药物直接从病因TTR mRNA入手。Vutrisiran能够快速敲低TTR,解决ATTR淀粉样变性的根本原因。也就是说,其通过沉默TTR的表达,抑制TTR蛋白的产生,从而减少周围神经中淀粉样沉积物的积累,避免器官和组织损伤。

这也在临床中得到验证。随着vutrisiran在Ⅲ期HELIOS-B研究中取得积极的顶线结果,AInylam公司CEO称之为“大赢的场景”。核心在于,在所有人群中,vutrisiran在主要终点和所有次要终点上均具有统计学显著性。

具体来说,总体患者和接受单药治疗患者(基线时未接受tafamidis治疗的患者)分别实现了全因死亡率和复发性心血管事件综合指标28%和33%的降低;vutrisiran也达到了关键的次要终点,总体患者的全因死亡率降低了36%,单药治疗的患者降低了35%。

另外,在6分钟步行试验(6MWT)、堪萨斯城心肌病问卷-总体总结评分(KCCQ-OSS)和第30个月时纽约心脏协会(NYHA)分级等衡量疾病进展的关键指标方面,也均显示出临床显著疗效。

“HELIOS-B的结果显示了RNAi作用机制的真正力量,支持我们认为是高度差异化的治疗特征,并将vutrisiran定位为ATTR心肌病的新护理标准,”AInylam公司CEO表示。

基于此,Alnylam计划在年底前,使用优先审评券向FDA递交补充新药申请。

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被落后的Acoramidis

事实上,市场最关心的点并非vutrisiran是否可以击败安慰剂作为单一疗法,而是它能否在辉瑞的tafamidis之上增加益处。

而组合联用数据之所以被认为很重要,是因为美国大部分医生认为鉴于口服易用性,原始安全性和积累的真实世界数据,tafamidis仍有望保持ATTR-CM市场的最大份额,即Tafamidis在治疗范式中很难取代。

尽管医生都承认vutrisiran的作用机制比稳定剂具有优势,Tafamidis通过稳定转甲状腺素蛋白起作用,vutrisiran则充当RNA沉默剂以减少致病蛋白的产生,但他们也强调,心脏病学领域已经不再过度解释生物学原理,而是专注于临床数据。

由于药物的作用机制不同,vutrisiran可以与Tafamidis联用,但医生群体需要看到更具益处的临床数据。

目前,HELIOS-B在总体患者群体中达到了统计学意义,Tafamidis组合亚组的确切数字尚未公布。在电话会议上,Alnylam的首席医疗官Pushkal Garg医学博士只透露,在联合用药亚组中看到了“累加效应的证据”。

而相比联合用药,Alnylam更愿意强调其单药治疗降低患者死亡率的潜力,并且其认为,鉴于两者都是昂贵的创新药物,付款人可能很难报销Tafamidis和vutrisiran的组合。

无论如何,vutrisiran已经获得了临床胜利。数据公布后,Alnylam股价大涨35%,市值超过280亿美元。

同一天,其竞争对手BridgeBio股价则大跌16%。

大跌的原因也不难理解。简单来说,BridgeBio的新药acoramidis正在被市场视为一种“落后产能”。尽管FDA已经接受了acoramidis用于治疗ATTR-CM的新药申请,并预计在今年11月29日之前完成审评。

也就是说,acoramidis大概率将先vutrisiran一步获批上市。但由于其同样是一款小分子稳定剂,作用机制是通过模拟具有保护作用的TTR T119M突变的功能,维持TTR蛋白的正常四聚体构象,防止具有毒性的淀粉样蛋白的产生。此前发布的顶线结果显示,接受acoramidis的患者组在30个月时总生存率为81%。

但一些医生表示,他们多半会坚持使用辉瑞的tafamidis。而且,有医生认为,acoramidis与tafamidis这两种TTR稳定剂过于相似,无法支持相互之间的转换;与tafamidis每日一次的给药频率相比,acoramidis每日两次给药是一个缺点,优点则在于其费用可能较低。

如今,vutrisiran通过临床证明了RNAi药物能在全人群中的优越性,随着更多亚组数据的披露,或许会成为大量医生一线治疗的首选药物,甚至已有患者选择从tafamidis转换为vutrisiran。而acoramidis并没有头对头数据证明其更优于tafamidis,临床转换面临一定障碍。

Acoramidis的处境,正在变得微妙起来。

/ 03 /

后来者的选择

在真实用药世界,鉴于辉瑞的Tafamidis“根深蒂固”的优势,Alnylam和BridgeBio都面临着一场艰苦的战斗。

它们做出了不一样的选择。

为了加强HELIOS-B试验,以更好的展示vutrisiran的实力,Alnylam在今年2月份与FDA协商后,调整了试验设计。

在更新后的计划中,研究人员将评估vutrisiran在最终患者接受治疗33个月时与安慰剂相比改善心血管结局的能力。与最初的试验设计相比,这增加了三个月的治疗时间。

对此,Alnylam首席医疗官表示,这三个月的观察构成了短暂但有意义的延长,将使该研究更具统计能力,以显示vutrisiran的显著益处。

除了额外的三个月,Alnylam的新计划还将分析接受该药物作为单一疗法的患者亚组,同时对整个试验人群进行评估。

此前,Alnylam预计年初完成III期临床。最后一刻的调整,也被视为其承认并积极尝试降低vutrisiran面临的数据挑战。毕竟,在之前的APOLLO-B试验中,Patisiran对已经服用Tafamidis的患者没有太大的益处。

如今,尽管相关亚组数据尚未公布,但按照Alnylam将vutrisiran定位为ATTR心肌病的新护理标准的说法,或许意味着,Alnylam赌赢了。

而面对辉瑞、Alnylam的竞争,BridgeBio除了加速推进acoramidis申报上市,还选择了加速变现。

在acoramidis获批之前,其已经达成了多项授权交易。今年1月份,BridgeBio 获得了12.5亿美元的融资,用以支持acoramidis的商业化。

融资条款中还包括一项条件:若FDA批准acoramidis,BridgeBio将收到5亿美元现金,并向投资者支付该药物全球净销售额5%的版税,版税支付上限为投资资本的1.9倍。

美国之外,acoramidis也正在寻求欧洲上市,EMA也受理了其上市许可申请,最快将于2025年获批上市。基于此,BridgeBio与拜耳达成了授权交易,拜耳获得了acoramidis在欧洲的独家商业化权益。

根据协议条款,BridgeBio将获得3.1亿美元的前期和近期里程碑付款,并有资格获得额外的未披露销售里程碑付款和分级版税。

也就是说,在acoramidis正式上市之前,BridgeBio除了拿到了12.5亿美元的融资,还拿到了3.1亿美元的授权费,一旦获批上市,还将进账5亿美元,合计超过20.6亿美元。

一般而言,这种重量级的BD多是在新药进入关键临床之前,而BridgeBio却选择在自家药物,获批上市前夕,卖出商业化权益,落袋为安。

背后的原因或许在于,BridgeBio对自己的处境有着深刻且清晰的认知。一方面其要面临RNAi药物可能带来的降维打击,另一方面,还要从tafamidis手中抢夺市场。此前,有海外分析师认为,acoramidis的年销售额峰值约为20亿美元。

但现在,预期无疑会有所松动。不过,这已经不会影响BridgeBio收回成本,甚至赚取“投资收益”。

作为后来者,面对强敌难以撼动的地位,药企该如何做?

无论是Alnylam末期博一把的做法,还是BridgeBio提前锁定收益的选择,或许都能给予市场一定启示。

文/武月

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