转自：氨基观察
3年前，康乃德在美股的上市还是一段佳话。
两位海归博士兼多年好友，潘武宾和郑伟在2012年共同创立了康乃德。潘武宾是一位连续创业者，郑伟则是首次自主创业，两人均有丰富的职业履历。
看起来，这是一个成功创业的故事开端。
康乃德核心攻坚自免领域的研发，核心管线CBP-201在一期临床试验中，展示出超越已上市产品Dupixent的临床效果，有成为me better药物的潜力。
这也使得，康乃德在上市前备受资本青睐，上市后市值一度超过16亿美元。但在3年之后的今天，局势却发生了急剧的转变。
6月10日，潘武宾和郑伟向康乃德提出了辞呈。
不管是被动还是主动，创始人双双离职都折射出了康乃德当前遭遇了极大的困境。随着me better故事的结束，康乃德股价持续受挫，最新市值不到1亿美元。
在这样的背景下，潘武宾和郑伟正式退出了他们曾经一手打造的企业舞台。
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落败的故事
一直以来，支撑康乃德估值关键的，都是IL-4Rα（白介素4受体α亚基）抗体CBP-201。作为该领域的明星产品，Dupilumab问世后迅速成为超级重磅炸弹。
Dupilumab的成功，让有me better潜力的选手找到了一个很好的对标，讲述超越Dupilumab的故事。CBP-201，讲述的正是这样的故事，也因此从一级市场到IPO一路吸引了众多关注。
不过，2021年11月之后，故事却走向了另一个方向。2021年11月18日，宣布IL-4Rα抗体CBP-201治疗中重度特应性皮炎的全球二期临床达到主要终点。
临床试验成功，康乃德股价不升反降。19日，康乃德暴跌57.72%，次一交易日又跌去8.4%，市值由暴跌前的6.96亿美元减少到2.7亿美元。
这是因为，虽然其临床达到主要终点，但次要终点却留出了争议。该临床的次要终点，为特应性皮炎的关键疗效指标——IGA（研究者总体评分）。
根据公告，这一指标在300mg Q2W（每两周给药一次）组达到显著差异，但其余两个治疗组并未透露出相关细节。
在不少业内人士看来，在300mg Q4W（每四周给药一次）和150mg Q2W的组别中，与安慰剂组别相比，CBP-201并没有显示出差异效果。
要知道Dupilumab即便在300mg Q4W的组分中，IGA 0/1、EASI-75等指标同样具有显著性改善。曾经的me better，成了me too甚至me worse。预期落空，也难怪投资者用脚投票。
就当时而言，关于临床二期数据康乃德表示数据还在整理分析中。因此，关于CBP-201究竟是me better还是me worse，尚不能完全盖棺定论。
但一个多月后，康乃德公布II期临床详细数据，证明了这一点：CBP-201各治疗组的各项有效性终点，都比不过Dupilumab。
康乃德给出的解释是，公司临床入组患者的特应性皮炎基线疾病严重程度，明显低于Dupilumab的SOLO1、SOLO2临床试验。
这导致该IIb期试验在各个治疗组中观察到的EASI评分与基线的变化百分比，都较既往的IL-4Rα抗体3期特应性皮炎研究的结果更低。
简单来说，康乃德认为是临床设计而非抗体本身影响试验结果。2022年11月14日，其正式开启3期临床，且入组受试者由此前的“成人”，直接扩展至“儿童和成人”。
或许，康乃德选择了看上去最难走通的那条路来证明自己，但其股价走势表明，市场已不再认可它正在讲述的故事。
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主动还是被动
不管结果如何，康乃德的后续发展都将创始人潘武宾和郑伟无关。
当然，他们出局主动还是被动是值得商榷的。
康乃德在宣布两位创始人离职消息的同时，还宣布了接班人选，由Kleanthis G. Xanthopoulos担任董事会主席，Barry Quart为首席执行官兼董事会成员，David Szekeres为公司总裁。
公司新闻稿显示，本次人事变动主要是由于公司进入了商业化的准备阶段。
刚刚上任的董事会主席Kleanthis G. Xanthopoulos表示，“公司核心产品rademikibart在哮喘和特应性皮炎方面产生了高度差异化的数据，这使得康乃德现已成为一家后期公司，并进入了商业化准备阶段。我希望通过新领导团队的专业知识和丰富经验，使得rademikibart和其它产品线的最大潜力/价值得以充分释放。”
的确，当前rademikibart的海外临床进展更快，国内III期临床尚未进行招募。并且，此前，康乃德也已经将rademikibart的中国区权益授权给先声药业。换句话说，新任董事会主席口中的商业化准备阶段，指的是海外市场。
从履历来看，新的高管团队海外实战经验也更为丰富。当然，这种经验并非海外销售。
资料显示，Kleanthis G. XanthopoulosStork是Stork Capital生命科学项目的负责人，在生命科学领域拥有超过23年的连续创业经验，曾担任高管、公司创始人、首席执行官、投资者和董事会成员，先后创立了五家公司，将三家生命科学公司引入纳斯达克，并与大型制药合作伙伴资助和促成了许多创造性的战略联盟和合作协议。
而Barry Quart和David Szekeres都曾在一家名为Heron Therapeutics的生物技术公司任职，分别担任其首席执行官和首席运营官兼财务主管。其中，前者于2006年创立Ardea Biosciences并于2013年被阿斯利康收购；后者曾担任Life Technologies Corporation 的并购、证券和治理主管，公司于2014年被赛默飞收购，而后担任Edico Genome（2018年被Illumina收购）、Patara Pharma（2018年被Roivant Sciences收购）董事会成员。
资本老炮介入、并购项目经验丰富，看上去，这更像是一场有“预谋”的换帅。
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康乃德的警示
相比于高管团队大换血背后的故事，康乃德的现状背后的逻辑，或许更值得我们关注。
一直以来，“me better”策略，为药企打造了一个动听的故事。这就像一条捷径，能够让药企降低原始创新研发的风险，快速通向成功
这不难理解，me better药物只需要在前人已经验证过的道路上，针对现有问题进行改造，就能得出一款更好的药物。这让me better药物研发变得简单许多。
并且，在me better药物的历史上，有着太多成功的的案例。比如，礼来的GLP-1度拉糖肽，靠着用药时间上的优势后发制人，在2020年以53亿美元销售额成为GLP-1领域的销售冠军。
在这些案例面前，人人都觉得自己能够研发出下一个成功的me better药物。但凡事总有两面性，me better药物研发过程，依然充满了看不见、想不到的危险。
简单来说，目前上市的分子靶向药物作用机制非常复杂，往往牵一发而动全身。如果对靶点的理解不够深刻，优化化合物的经验不够丰富，那么很可能在实际操作中，一个看似无关紧要的改变，就可能会使得药物的活性、半衰期、亲和力发生改变，进而“翻车”，me better变me too甚至me worse。
可以说，在一定程度上，药物的研发就像开盲盒，理论和实际之间差了十万八千里。不到临床数据出炉那一刻，一款药物究竟是不是me better，谁也不好说。
康乃德的高开低走，某种程度上就是这样一个故事。
这样的故事绝非个例。这也告诉我们，在追求me better药物的同时，药企也应该意识到，这绝对不会是一次轻松的征程。
文／郑晓
