转自：氨基观察
你可能在许多地方读过小女孩艾米莉与CAR-T的故事，如今她已无癌生存多年。
在此之前，人类与癌症的漫长斗争中，还没有出现过哪一种药物能如此真实地带来治愈的希望。CAR-T疗法也由此在血液瘤领域，大杀四方。
尽管已上市的CAR-T疗法，为不少患者带去了生的希望，但是，在创新药领域，不断追求更好、更安全的疗法，是所有后来者居上的必经之路，包括国内药企。
那么，CAR-T疗法的探索之旅，究竟行至何处？EHA，作为欧洲血液学领域规模最大的国际盛会，无疑为我们提供了一个很好的观察窗口。
根据EHA官网发布的摘要统计，今年共有24篇来自中国的研究入选口头报告。其中CAR-T研究占比超过1/3。
不仅数量多，这些来自中国的口头报告，也揭示着CAR-T前沿动向：后线的巩固，前线的冲锋，基因修饰的新策略……每一项都是对未来治疗格局的预演。
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后线更后，前线更前
带给艾米莉“奇迹”的CAR-T疗法是Kymriah，也是全球第一款获批的CAR-T疗法。如今，全球共有11款CAR-T细胞疗法产品获批上市，其中5款为国内上市。
这些疗法有一个共同点，所获批的适应症都处于后线或末线，也就是说，使用CAR-T疗法的患者，大部分已经对多数现有疗法耐药或已无能使其产生有效应答的药物了。
国内药企正在进行新的尝试，包括如何在后线领域做得更好，以及如何突破前线，寻找更大的市场。这次EHA大会的口头报告就呈现出这样的趋势。
先来看后线研究，国内药企的触角已经伸向CAR-T治疗后进展的患者。
科济药业的全人源BCMA CAR-T疗法泽沃基奥仑赛治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（RR/MM）患者的Ⅱ期研究入选口头报告。
BCMA CAR-T已经成为一种在RR/MM治疗中备受关注的治疗手段。但如何在后线做得更好，仍是一个有待解答的难题。
临床研究显示，约33%-88% RR/MM患者经BCMA CAR-T细胞治疗后可获得缓解，但2-15个月中位随访时间中约28%-88%患者出现复发或疾病进展。
对CAR-T产生抗药抗体（ADA）是肿瘤复发的高危因素。一项非人源BCMA CAR-T治疗17例RR/MM的研究，在7例复发/进展患者中6例患者ADA阳性，而在8例持续缓解的患者中，1例患者为ADA阳性。
由于体内CAR-T细胞潜在的免疫原性，非人源CAR-T细胞更容易引起ADA的发生，人源化或全人源CAR-T细胞可绕过宿主抗CAR免疫原性，进而降低ADA发生率。这也是泽沃基奥仑赛的目标。
这次其在EHA大会口头报告的是LUMMICAR-1研究的最新数据，并进行了更长时间的随访。
根据EHA官网发布的摘要，截至2023年10月25日，102名中位接受过4线治疗的患者，客观缓解率（ORR）为92.2%。73例（71.6%）患者达到严格完全缓解（sCR）或完全缓解（CR），20例（19.6%）患者达到非常好的部分缓解（VGPR），1例（1.0%）患者达到部分缓解（PR）。
中位随访20.3个月，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）数据尚不成熟，73例CR/sCR患者均达到MRD阴性。
安全性方面，92名（90.2%）患者出现细胞因子释放综合征（CRS），其中7名（6.9%）患者出现3级或4级事件；2例（2.0%）患者出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。在28例（27.5%）患者中观察到与其相关的3级或更高级别感染，在27例（26.5%）患者观察到所有级别低丙种球蛋白血症。1例伴随慢性肺炎病史的患者，在输注后149天后因严重肺炎判断为治疗相关死亡。
再来看前线研究，CAR-T是否能够成为一线疗法也是考量。
亘喜生物的双靶点CAR-T疗法GC012F作为适合移植的新诊断高危MM（NDMM）患者的一线治疗I期研究，以及驯鹿生物的伊基仑赛用于NDMM患者的治疗的I期研究，入选口头报告。
其中，伊基仑赛此前已获批用于治疗RR/MM。16名NDMM患者中，100%的MRD阴性率；71.4%的患者在6个月内保持MRD阴性；100%的ORR，其中93.8%的患者达到CR或更好。安全性方面，68.8%的患者出现1-2级CRS，无3级或以上的CRS或神经毒性。
GC012F则在疗效方面保持了深入、快速的应答特点，总体来看其针对NDMM患者的ORR依旧高达100%，所有患者对治疗都有积极响应。根据EHA官网发布的摘要，截至2月27日，中位随访时间为23.2个月（11.5-33.3个月），中位DOR和中位PFS均未达到。
安全性方面，GC012F也延续了一贯的差异化优势，只有6名患者（27%）出现低级别CRS，且未观察到患者出现任何级别的ICANS或其他神经毒性。
上述疗法在高危患者中取得这样的结果十分不易。事实上，推动CAR-T疗法向前线滚动正成为业内的一致追求。当然，这也对药企提出了更高的要求。
总的来说，CAR-T的开发实现了新兴细胞疗法的从0到1，而今，CAR-T疗法正奋力从X线迈向一线治疗。
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“武装”CAR-T策略
无论基线如何，CAR-T疗法之间的角逐，都离不开治疗效果竞争以及安全性比拼。核心在于，在展现极高疗效的同时，已上市的CAR-T疗法一直为安全性所困。
由于CAR-T细胞对肿瘤细胞的清除过程中，伴随着大量细胞因子的释放，会引发体内免疫系统被强烈激活，由此极易引发CRS。与此同时，如果出现脑部CRS或者CAR-T细胞在脑脊液中异常扩增等情形，还容易引发ICANS。
这都是CAR-T疗法最容易出现的毒副作用反应，一旦得不到控制，都可能危及患者生命。
为了提高安全性、疗效，一些选手也开始了新的尝试。从今年EHA口头报告的研究来看，基因修饰CAR-T细胞带来了新的研究成果。
优卡迪生物研发的IL-6敲除CD19靶向CAR-T疗法ssCART-19，治疗复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）的1/2期研究入选口头报告。
根据优卡迪生物的资料介绍，ssCART-19是全球首个将基因沉默技术与CAR-T技术相结合构建的新型CAR-T产品，可同时表达CAR结构和IL-6沉默元件。
也就是说，其通过基因沉默技术，降低IL-6因子的释放水平，从而进一步降低单核细胞活化和促炎细胞因子的释放，从预防层面来减轻严重CRS和严重ICANS的发生率，提高CAR-T的用药安全性。
此次入选口头报告的研究，比较了ssCART-19与经典CART-19疗法（cCART-19）在r/r B-ALL患者中的疗效和安全性，主要终点是安全性，次要终点是疗效。
结果显示，ssCART-19组的3-4级中性粒细胞减少症（29.79%vs 50%）、3-4级血小板减少症（36.17%vs 45%）、3-4级别CRS（14.89%vs 37.5%）和任何级别ICANS（4.26%vs 15%）的发生率显著低于cCAR-19组（p<0.05）。
疗效方面，在中位随访时间为12个月时，ssCART-19组客观缓解率（ORR）达91.49%（cCAR-19组为85%）；sCART-19组和cCAR-19组的中位PFS分别为15.33个月和14.17个月；ssCART-19组的中位OS未达到，而cCART-19组为32.93个月。
基于此，研究人员认为，ssCART-19相比cCART-19，在治疗r/r B-ALL患者的疗效和安全性方面均有良好表现。
敲除细胞因子是一种基因修饰的策略，还有药企正在尝试代谢增强型CAR-T。莱芒生物研发的Meta10-19治疗R/R弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的I期研究，入选口头报告。
根据莱芒生物介绍，IL-10可以增强肿瘤特异性终末耗竭T细胞的氧化磷酸化代谢，从而实现细胞代谢重编程，有效克服和缓解T细胞耗竭。为此，其搭建了免疫代谢重编程技术平台（Meta 10）。
简单来说，首先Meta 10通过代谢重编程，T细胞可增强氧化磷酸化代谢，实现持续增殖；其次，在增殖过程中，T细胞同时具备良好的杀伤活性。在此基础上，其设计了分泌IL-10的CAR-T细胞Meta10-19来增强代谢，提高抗肿瘤活性。
根据EHA官网发布的摘要，经过Meta10-19治疗，17名患者的完全缓解率在1个月、3个月时为100%，6个月（6/7）为85.7%。迄今为止，最长的缓解期为12个月，一名B-ALL患者在输注4.6个月后复发。
安全性方面，一名患者出现3级CRS，一名患者观察到1级ICANS；最常见的≥3级不良反应是中性粒细胞减少症（100%，17/17）、血小板减少症（88.2%，15/17）和贫血（82.3%，14/17）。
可以看到，为了提高CAR-T疗法的疗效、安全性，国内药企正在利用基因技术进行诸多尝试，尽管相对早期，但仍为我们提供了新的思路与期待。
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激发新想象
除此之外，也有研究人员在研究细胞外囊泡技术（EVs）。
这些微小的囊泡由所有类型的细胞释放，它们在细胞间的通讯中发挥着关键作用，包括CAR-T细胞。为此，研究人员开发了一种基于CAR靶向修饰EVs的新型细胞因子递送平台，该平台优先靶向CAR-T细胞。
一些临床前研究显示，将CAR-T细胞与IL-12结合可提高抗肿瘤疗效。然而，其临床应用受到与全身暴露相关的严重毒性的限制。而通过上述递送平台，或许能提供新的解决方案。
简单来说，通过对HEK293T细胞进行基因修饰以表达IL-12、CD19和与IL-12共表达的CD19，通过超速离心分离相关EVs，然后将其与T细胞共同培养。
根据EHA官网发布的口头报告摘要，结果显示这些IL-12增强了CD19 CAR-T细胞的效应器功能，并促进了它们在体外的扩增；CD19/IL-12 EVs导致IL-12分子与CAR-T细胞的结合显著增加，但与T细胞的结合不显著增加，这表明在临床应用中具有潜在的安全优势。
换句话说，现有的研究数据表明，CAR靶向修饰的EVs可以作为靶向细胞因子递送系统给CAR-T细胞，这为增强CAR-T细胞功能提供了一种潜在的安全有效策略。当然，这还需要更多的临床研究进一步验证。
前沿技术之外，国内药企也正在探索新靶点。比如CD5、CD7。前者是一种T细胞表面标记物，存在于约85%的T细胞恶性肿瘤中及一些B细胞恶性肿瘤；
后者则是一种跨膜蛋白，也是T细胞表面的高特异性靶点，在90%以上的淋巴母细胞性T细胞白血病和淋巴瘤以及约30%的急性髓系白血病中均有表达，是潜在CAR-T治疗靶点。
CD7 CAR-T细胞疗法作为白血病和淋巴瘤治疗的新选择，正在逐渐展现出其潜力，但其也面临着挑战。
前期研究发现，T系肿瘤患者在接受CD7 CAR-T治疗后，无论是否桥接移植，仍有部分患者会在3-6个月出现复发，并且复发形式为CD7阴性复发。为了解决这部分患者后续治疗的问题，研究人员进行了CD5 CAR-T以及CD5/CD7双靶点的临床探索。
此次EHA大会上，一项CD5 CAR-T治疗儿童和成人R/R T-ALL的Ⅰ期研究，入选口头报告。
研究显示，在2021年10月8日至2023年3月21日期间，16名入组患者接受CD5 CAR-T治疗后，10名（63%）患者复发。30天内的不良事件包括3-4级细胞减少（100%）、1-2级CRS（75%）、1-2级别神经毒性（25%）等。
在治疗有效性方面，16名患者在输注后第30天时的血象未恢复的完全缓解率（CRi）达到了100%，并在2023年7月31日截止日期前随访了14.3个月。结果显示，4名患者在35天接受干细胞移植（SCT）治疗，其中3名无病生存，1例死于真菌感染；12名未接受SCT，其中2名无病生存，3名复发，5名死于感染，2名死于血栓性微血管病。
基于此，研究人员认为，CD5 CAR-T疗法治疗R/R T-ALL患者具有高度有效性。短期副反应可控，但在长期随访中发现，T细胞缺乏可能会导致感染，特别是对于那些既往接受过CD7 CAR-T治疗的患者。因此，CD5 CAR-T联合SCT治疗，可能是改善患者预后的可行方法。
当然，无论是新靶点的研究还是前沿技术的探索，尚处在比较早期的阶段，道阻且长。但是，前赴后继的临床前研究和不断积累的临床数据，正持续激发着CAR-T领域的想象力，为患者点燃希望之光。
而透过EHA口头报告，也不难看出，在这一波细胞疗法浪潮中，国内创新势力并未缺席，甚至在某些领域做到了真正的创新、引领。
文／武月
