转自：氨基观察
每年的ASCO，总有那么几瞬，明星药物与破冰时刻交相辉映，共同成为全球肿瘤研发瞩目的闪光点。
2022年，DS-8201的DESTINY-Breast 04研究结果发布现场，罕见出现全场起立鼓掌的一幕。时隔两年，辉瑞的洛拉替尼、阿斯利康的奥希替尼在肺癌领域的研究，再次赢得了满堂彩。
颠覆现有疗法，甚至重新定义疾病治疗的潜力，是它们赢得掌声的根本。而不同之处在于，DS-8201的横空出世，本质是将ADC技术彻彻底底地推向了前台，开启了ADC盛世，而无论洛拉替尼还是奥希替尼，似乎并没有为市场带来新的方向。
新疗法与技术的每一次跃进，都是对生命奥秘的深层叩问，牵动着未来的治疗图景。而这一次，纵观整个ASCO大会，关于肿瘤免疫、靶向治疗似乎没有太多令人兴奋的颠覆变化。
但平静之下，涌动着变革的潜流，下一波药物创新的浪潮已在ADC、双抗、KRAS等阵地蓄势待发。特别是在ADC的最前沿，中国药企的身影日益活跃，彰显着不容小觑的新兴力量。
每一次变局的前夜，都孕育着未来的轮廓。ASCO的舞台，正是这无数次迭代故事的见证者。而这一次，我们期待中国创新力量的深度介入，于世界舞台绽放光彩。
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为“重新定义”而响
ASCO会议第一天，芝加哥会展中心座无虚席的“Arie皇冠剧院”，来自澳洲的Benjamin Solomon教授，刚刚开始演讲，会场便响起了持久的掌声。
原因在于，其口头报告了洛拉替尼一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的CROWN研究5年随访数据。数据显示，洛拉替尼组患者5年无进展生存率60%，中位无进展生存期仍未达到。
随访5年仍没有达到中位无进展生存期，这不仅是单药靶向治疗在晚期NSCLC领域，更是整个实体瘤领域目前取得的最长的PFS，患者生存获益史无前例。
对于晚期肺癌患者来说，一线药物所带来的总生存期（OS）及无进展生存期（PFS）延长，是患者“长生存”的关键治疗窗口。
而在临床中，通常将“5年生存且无进展复发”定义为“临床治愈”。尽管这并不代表彻底安全，但洛拉替尼依然立下了一个新的里程碑。因为，在此之前，临床治愈几乎是晚期NSCLC患者无法企及的梦想。
目前，洛拉替尼的PFS率每年仅降低2%左右，按照这一趋势发展，ALK阳性晚期NSCLC患者的PFS将有望超过10年。
这样的临床获益趋势，无疑进一步会改变ALK阳性NSCLC一线治疗格局。
会议第三天，另一项来自肺癌领域的研究，再次获得全场掌声，研究者的发言甚至两次被掌声所打断。
阿斯利康公布的LAURA III期临床试验中，与安慰剂相比，奥希替尼将EGFR突变的III期不可切除肺癌患者的疾病进展或死亡风险降低了84%。这是首个也是唯一一个在III期肺癌临床研究中显示出生存获益的EGFR抑制剂和靶向治疗方案，能够将无进展生存期延长三年以上。
另外，阿斯利康公布的度伐利尤单抗ADRIATIC III期临床数据显示，度伐利尤单抗治疗在放疗后未出现进展的小细胞肺癌患者（SCLC）中，可以使患者的死亡风险降低27%。
这些数据，意味着阿斯利康或许能够，进一步推动早期肺癌治疗的变革。
除此之外，阿斯利康还在会上报告了DESTINY-Breast 06 III期研究的数据，显示Enhertu（DS-8201）对于HER2低表达、HER2超低表达的HR+乳腺癌患者同样具有卓越的疗效，这意味着Enhertu可以覆盖近90%的HR+乳腺癌患者，对于改变HER2表达的治疗范式具有重要意义。
这些的亮眼的研究报告，让辉瑞、阿斯利康的股价连日上涨。
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中国力量加速涌入
ASCO也见证了我国创新药的崛起。
2015年仅1项研究入选口头报告，今年超过50项，屡创新高；从ADC的全面崛起，到双抗、CAR-T的强势进击，以及多款全球首创或有潜力成为同类最佳的药物，越来越多的实力派中国创新药频频亮相。
这也足以说明中国药企已经深度参与到全球的药物创新竞赛和市场竞争当中。
今年ASCO的“人气王”无疑非ADC莫属。事实上，在几个月前的美国癌症研究协会上，关于ADC药物的相关研究壁报就已经被围得里三层外三层，ASCO则延续了之前的热度。来自中国的ADC研究，同样倍受关注。
科伦博泰Trop2 ADC新药SKB264两项临床研究的数据，入选口头报告。2023年ASCO会议披露的首批人体临床研究数据，让外媒评论默沙东BD的操作“值麻了”。
今年ASCO会议上，默沙东和科伦博泰公布了SKB264联合KL-A167一线治疗晚期NSCLC的II期研究结果。经过为期14个月的中位随访后，客观缓解率（ORR）为48.6%（18/37，2例待确认），疾病控制率（DCR）为94.6%，中位PFS为15.4个月。
此次科伦博泰还公布了SKB264用于治疗局部复发性或转移性三阴乳腺癌三期临床最新数据。数据显示，相比化疗，接受SKB264三阴性乳腺癌治疗的疾病进展或死亡风险降低了69%，安全性可控。
和SKB264竞争的同靶点同适应症产品有已经上市的吉利德Trodelvy，以及第一三共的DS1602。而从疗效数据上看，科伦博泰并不具有明显优势。
荣昌生物则携带HER2 ADC RC48的多项研究亮相，向外界展示RC48在高风险非肌层浸润性膀胱癌、二线或复发/转移性宫颈癌，以及对标准治疗如顺铂化疗产生抵抗或无法耐受的晚期阴茎癌患者中的治疗潜力。
尽管HER2领域竞争激烈，但差异化布局依然有脱颖而出的机会。而在HER2、TROP2这些热门靶点之外，ADC最前沿的研究领域，也已经开始出现中国企业的身影。
比如，宜联生物与BioNTech合作开发的HER3 ADC YL-202，临床入组了EGFR突变非小细胞肺癌和HR+/HER2-乳腺癌。本次公布的I期临床数据显示，mPFS为6.0个月、9个月PFS比例为35.6%，mDOR为5.8个月，ORR为42.3%、DCR为94.2%。
再比如，B7-H3 ADC。豪森生物公布了HS-20093的一期临床数据，共入组了56例广泛期小细胞肺癌患者，中位已接受2L治疗。有效性方面，在可评估疗效的52例患者中，8.0mpk与10.0mpk剂量组的ORR分别为58.1%和57.1%、DCR分别为80.6%和95.2%，8.0mpk组的mPFS为5.6个月、mDOR为4.3个月，10.0mpk的PFS和DOR尚不成熟。
安全性方面，三级以上TRAE包括中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、白细胞减少、血小板减少、贫血等典型的血液毒性。
明慧医药则公布了B7-H3 ADC新药MHB088C的1/2期临床数据，共入组了60例实体瘤患者。在可评估疗效的12例患者中，出现5例PR，ORR为41.7%、DCR为91.7%；其中3例SCLC患者全部PR、都在第一次肿评即观察到。
这些研究表明，国内药企正在极力向前冲刺，从血液瘤到实体瘤，从HER2到B7-H3、EGFR靶点等。尽管它们公布的数据相对早期，不确定性仍较高，但这依然告诉我们，在这个ADC大爆炸时代，机遇始终存在。
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寻找掌声的方向
不止ADC，在双抗、细胞疗法等领域，也不乏来自中国的创新力量在ASCO会议期间获得关注，大家都在努力奔向掌声的方向。
只是，这个过程注定坎坷曲折。
因为创新药研发，低垂的果子固然触手可及，但除了研发时间占优势，后续环节难度逐级递增，掌声更是无从谈起。
要获得掌声，自然要比拼源头创新的实力。虽然九死一生，突围难度日益加码，但在出海征途下，也唯有此路，才能让我们持续推动潮水的方向。更何况，随着创新药领域低垂的果实被摘完，国内药企也不能永远停留在避风港，去挑战难度更高的创新药研发，是它们避不开也逃不掉的未来。
尽管成功终究只是小概率游戏，节点也无法预知会在何时出现。但机会与希望永远存在。生物科技的本质，是新技术带来的指数增长机会，这种机会并不是时刻都有，但每次你觉得没创新的时候，很多创新都来了，掌声也随之而来。
而在机会来临之前，不管是对投资者，还是创业者来说，都是极大的考验。这一点，不少药企在ASCO期间想必也深有体会。
ASCO不只有掌声，还有镰刀。对于参会者来说，每一次的大会披露临床数据，可能是天堂，但也可能是地狱，甚至你以为很好，市场却认为你不行。
典型如康方生物，因在ASCO公布的AK112临床数据不及市场预期，股价一度暴跌近40%，市值蒸发187亿港元，人民币173.5亿元。
在部分投资者眼中，相较于2期临床，3期临床HARMONi-A数据出现了“滑坡”：治疗效果变差了，毒副作用变大了。
尽管这并不意味着AK112遭遇了实质挑战，但市场难免降低预期。
而在以公司高管为首的乐观者看来，尽管数据下滑但并不影响AK112的竞争力，至少完胜信达生物的四联疗法。
由于HARMONi-A数据存在的分歧，4个交易日内康方生物股价接近腰斩。
尽管ASCO本质上还是一次学术会议，但会议期间创新药股价波动的现象也十分常见，这背后有基本面预期、催化、落地的因素以及市场关注度出现变动。事实上，在美股市场，因为ASCO会议上更新的数据不及预期，导致公司股价暴跌的现象并不罕见。
比如，Verastem在发布核心产品的1/2期RAMP 205试验数据后，其股价应声暴跌66%。
Verastem的核心产品avutometinib和defactinib，将与吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇联合用于转移性胰腺导管腺癌（PDAC）的一线治疗。其中，avutometinib是一种RAF/MEK抑制剂，defactinib是一种口服选择性FAK抑制剂，两者联用，有望更全面地抑制癌细胞用来产生耐药性的信号通路。
根据Verastem披露的数据，截至5月14日，在剂量水平为1的队列中，83%（5/6）的患者在数据截止时经过六个月以上的随访后获得了确认的部分缓解。在所有26名接受过扫描的患者中，21例目标病变有所减少。
公司CEO John Hayslip称这一初步中期结果“令人鼓舞”，并“证明了靶向RAS/MAPK信号通路的重要性，因为90%以上的胰腺癌都有KRAS突变。”他们将继续进行研究，评估其他剂量和计划方案以确定2期推荐剂量。
但是，二级市场并不买账。数据公布后，Verastem的股价已由11.88美元/股下跌至3.32美元/股，市值只有8400万美元。
失意者也不止是biotehc的新研究。5月31日，吉利德在ASCO会议披露了Trodelvy在转移性NSCLC中的主要分析结果——III期研究EVOKE-01试验未达到主要终点，相比对照组多西他赛，Trodelvy对OS的改善未有统计差异性（11.1 vs 9.8个月）；中位PFS也只是略有改善（4.1 vs 3.9个月）。
面对第一三共等发起的猛攻，Trodelvy正在失去光彩。但是，我们也应该正确看待这种挫折。创新很难被定义，当技术革新和新药物的涌现速度超出预期，这会促进整个领域的发展，也将加剧市场的竞争。
因此，持续的研发投入和创新成为维持竞争优势的关键。这也是国内药企寻找掌声方向的关键。
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总结
在国内甚至全球的行业寒潮中，市场情绪会不时低迷，但无论顺流、逆流，终究要向前游。
回到ASCO来说，市场最关心的莫过于两点。
一是新药研发进展，包括研究设计、临床试验进展、疗效和安全性等方面的信息；二是癌症治疗基础研究成果，包括新型治疗方法和手段等。而这次ASCO大会，似乎并未出现惊艳全场的新研究；从靶向治疗和免疫治疗的整体格局来说，整体上也未发生大的变化。
但平静之下，涌动着变革的潜流，下一波药物创新的浪潮已在ADC、双抗、KRAS等阵地蓄势待发。
在翻涌的浪潮中，我们更期待着中国创新力量的强势崛起，不仅仅是参与，而是深度塑造，让掌声为我们而响。这是时代的召唤，也是创新者不懈的追求。
文／武月
