转自：氨基观察
开发肿瘤药物是一项挑战，而开发用于治疗胃癌的药物则更是难上加难。
近年来，尽管治疗晚期胃癌的手段不断增加，但患者总体的生存期改善仍有较大的提升空间。同时，领域内还存在一些尚未解决的“悬念”。
最大的“悬念”之一，是在CLDN 18.2阳性的患者群体中，关于CLDN 18.2单抗和免疫治疗的使用顺序问题。
当然，在肿瘤治疗迅速发展的当下，这些“悬念”最终都将成为过去。在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，创胜集团公布的TST001三联疗法的临床数据，或许标志着上述“悬念”可能被揭开。
数据显示，无论是与Z药联合化疗相比，还是与O药联合化疗相比，“TST001+O药+化疗”的三联疗法都可能显著提高临床获益。
虽然上述比较并非“头对头”，但极具积极性的数据可能证实一点，TST001有潜力重新定义CLDN 18.2阳性、HER2阴性胃或胃食管结合部腺癌患者的一线治疗标准。
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揭开悬念？
尽管Z药尚处于等待FDA批准的状态，但它所引发的“悬念”已悄然浮现。
GLOW 试验显示，无论PD-L1表达水平如何，Z药和CAPOX的联用，可以将CLDN18.2阳性患者的PFS（无进展生存期）从6.80个月提高至8.21个月。
在CLDN18.2阳性患者群体中，这一数字水准与O药联合化疗基本相近。参考CheckMate-649研究，纳武利尤单抗加化疗的中位PFS为7.7个月，与Z药联用的结果相近。
因此，对于CLDN18.2阳性的患者，治疗方案的选择顺序成了一个值得探讨的问题。此外，医学界还广泛关注一个核心议题：是否通过化疗结合靶向治疗和免疫治疗的三管齐下，能够超越单纯的靶向治疗联合化疗或免疫治疗加化疗的疗效？
TST001三联疗法的最新数据公布，为这一讨论提供了一份强有力的证据，预示着上述争议可能找到答案。
具体数据显示，在CLDN18.2高或中度表达的患者中，无论PD-L1表达情况如何，采用“TST001+O药+化疗”的组合疗法后，中位PFS达到12.6个月，远超现有治疗方案的平均水平。
而且，从风险比（HR）这个更为全面和稳定的统计指标来看，将CLDN18.2极低表达或无表达的患者群体设立为替代参照组，TST001三联疗法在高/中表达的患者中的优越性得到了进一步的数据支持。
分析结果显示，接受三联疗法的CLDN18.2高/中表达的患者群体在疾病进展或死亡的风险较极低表达或无表达的患者降低了56%，其风险比（HR）仅为0.443。将CLDN18.2低表达患者纳入分析，即CLDN18.2高中低度表达的患者在疾病进展或死亡的风险较极低表达或无表达的患者降低了44%，HR为0.56。
对比之下，GLOW试验中Z药联合疗法PFS的风险比为0.687，而Checkmate-649研究中的相应风险比则是0.77。由此可见，在减少疾病进展风险、提升临床获益方面，TST001三联疗法展现出了更加明显的优势，进一步强调了该疗法在改善患者预后方面的潜在价值。
值得注意的是，CheckMate649中，PDL1 CPS<5的人群接受O药获益有限，O药加化疗的中位PFS为7.5个月，风险比仅为0.93。而在上述研究中，CPS<5, CLDN18.2高/中表达的患者群体中位PFS同样达到12.6个月，印证了临床前研究中TST001治疗能够上调PDL1的表达，且和免疫检查点抑制剂联合具有协同增效的观察结果。因此无论CPS表达的状态，三联疗法都将可能给患者带来相同的获益，成为最佳的治疗选择。
尽管TST001三联疗法的强劲表现已令人印象深刻，但将其与GLOW试验的细节进行深入对比，前者的实际战斗力可能还是被低估了。
因为GLOW 试验对于CLDN18.2阳性的定义是表达量大于75%，约占所有胃癌患者的38%；在Z药的II期FAST试验中，CLDN18.2更低表达的患者没有获益，中位PFS仅为4.3个月。
而TST001三联疗法研究中，约占人群40%的高中表达的患者中位PFS为12.6个月；在约占人群30%的低表达人群中，中位PFS为8.5个月，仍然体现出一定的治疗获益。这预示了TST001三联疗法有望给CLDN18.2高中低表达的患者群体（占比为68%）都带来临床获益。
因此，市场对TST001三联疗法寄予厚望，视其为胃癌治疗领域中可能带来革命性变化的“游戏规则改变者”。
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拉开差距
对于TST001而言，三联疗法数据的公布将进一步巩固其在CLDN18.2靶点治疗领域的竞争优势。
创胜集团凭借其差异化的临床策略与前瞻性的市场布局，早已将TST001定位为一线治疗的有力竞争者，即将启动该三联疗法的国际多中心III期临床试验。
此番数据的发布，预示着TST001作为一线疗法的成功可能性显著提升。为此，公司势必将加快其全球III期临床试验的推进步伐。
据公司透露，TST001正处在确定最终全球III期合作伙伴的阶段，而这一合作伙伴极有可能是MNC，此举无疑将为项目增添更多动力。
这一动态无疑加剧了对竞品“Z药”的压力。由于遭遇CMC问题，“Z药”在美国食品药品监督管理局（FDA）的上市进度受到影响，最新目标行动日期推迟至2024年11月9日，即使一切顺利，其在美国的批准时间也将比预期晚约一年。
如此一来，“Z药”在美国市场的先发优势明显缩水。随着TST001展示出更为出色的临床数据，并获得强大合作伙伴的支持，其对“Z药”的挑战步伐或将显著加快。
此外，这一步伐也将TST001与其他CLDN18.2靶向药物之间的差距进一步拉开。目前CLDN18.2靶向药物的适应症大多集中在末线治疗，比如火热的CAR-T和ADC药物。
对于追赶者而言，目前可能面临一线胃癌治疗领域方案被TST001颠覆的局面。这或许要求它们必须重新审视并可能调整研发路径及时间表。
更何况，TST001还有伴随诊断抗体开发方面的前瞻布优势。创胜集团与安捷伦合作的伴随诊断抗体在今年的AACR年会上公布了Claudin18.2 IHC 14G11 pharmDx试剂的早期积极研究结果，目前支持注册临床的开发工作已基本完成，GMP伴随诊断试剂盒已可以用于病人筛选。
这不仅为全球III期临床试验提供了配套的工具，也为未来的FDA审批奠定了基础，这是当前国内众多CLDN18.2研发企业所缺失的关键一环。
综合来看，TST001因其在临床试验中展现出的积极成果，其潜在价值有望获得显著提升。
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放大价值
当然，TST001三联疗法最新研究成果的公布，最大的赢家无疑是CLDN18.2这一靶点本身。
自1998年被发现以来，CLDN18.2就备受瞩目，而Z药的问世在一定程度上验证了该靶点的可行性，尽管其自身的一些限制未能完全解锁CLDN18.2的治疗潜力。
TST001三联疗法的出现，不仅在疗效上取得了显著突破，还在拓宽至CLDN18.2低表达患者群体方面展现了积极态势，这无疑为CLDN18.2靶向药物的价值提供了强有力的证明。
考虑到CLDN18.2不仅在胃癌中表达，还在胰腺癌等缺乏有效治疗手段的恶性肿瘤中有所表现，其治疗潜力巨大。
如果后续临床顺利，TST001无疑有望率先成为CLDN18.2靶点的大赢家。正如上文所说，相较于Z药，其覆盖群体范围优势、临床数据优势，有望使其覆盖更大的患者群体。
根据创胜集团研发规划，公司不仅限于将TST001推向胃癌一线治疗，还包括在胃癌新辅助治疗领域的探索，希望进一步拓宽应用领域。
如果两个适应症都拓展顺利， TST001在胃癌领域的潜在患者池预计可达17万以上，加之在胰腺癌和肺癌等适应症的应用，覆盖的患者群体有望超过20万。未来若能拓展至更多癌种，这一数字甚至可能突破30万大关。
因此，TST001若能持续产出积极的临床数据，将以惠及更广阔患者群体的形式，实现其巨大的治疗价值。那么，TST001能成功吗？让我们拭目以待。
文／蔡九
