转自：氨基观察
创新药的心跳与刺激，在康方生物身上得到了充分体现。
5月24日，HARMONi-A数据的发布，让康方生物的投资者陷入了急剧的恐慌，4个交易日内股价接近腰斩。但反转，却又很快来临。
5月31日，康方生物宣布HARMONi-2研究结果超出预期：
AK112（依沃西）治疗组相较于K药组，显著提高了患者的无进展生存期（PFS），风险比（HR）的改善超出了预期。对于该结果，康方生物形容为“史无前例”。
受该消息影响，SUMMIT的股价涨幅接近3倍，康方生物的股价最高涨幅也一度超过80%。可以理解，HARMONi-2研究积极的成果，意味着AK112在与K药的竞争中迈出了决定性的一步。
当然，这并不意味着AK112已经彻底胜利。由于药物机制和入组患者的组成，市场对AK112主要终点PFS的胜出持乐观态度。
但在市场看来，仅依赖PFS数据，只足以让AK112在国内市场站稳脚跟，要获得欧美市场的认可还需要在总生存期（OS）这一关键指标上交出优异的成绩单。
从海外研发历程来看，PFS表现优异但OS表现不佳的例子并不罕见。例如，默沙东寄予厚望的“可乐组合”，在一线肺癌领域PFS胜出，但OS却完败于对照组。
也正因此，市场对AK112的看法仍存在分歧。最终，康方生物全天成交额达到35亿港币，收盘涨幅为37.5%，较开盘最高涨幅有所回落；SUMMIT在5月31日盘前也下跌超过20%。
当然，不管怎样，HARMONi-2研究的积极结果，都预示着AK112成功的概率在增加。期待AK112最终能够通过OS的严峻考验，为国产创新药创造更瞩目的成绩。
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打消部分疑虑
市场对于AK112的期待，必然是击败K药。
从机制上来看，AK112具有"一药双靶"的特点，同时发挥免疫效应和抗血管生成效应。AK112通过抗PD-1恢复免疫系统的抗肿瘤作用，同时抗VEGF阻断VEGF的免疫抑制和刺激肿瘤血管生成作用，并促进T细胞在肿瘤组织中的浸润，从而提高疗效。
这种创新性的抗体结构设计，理论上可以有效减少药物治疗相关的副作用和安全性问题。基础研究显示，VEGF和PD-1通常在肿瘤微环境中共表达，这使得AK112更容易在肿瘤组织中富集，而避免杀伤正常组织细胞，展现出优异的安全性优势。
HARMONi-2研究的结果表明，AK112在击败K药的道路上迈出了关键的一步。
此前，市场的疑虑在于HARMONi-2研究能否直接证明AK112优于K药。虽然HARMONi-2与K药进行了头对头的比较，但在患者入组方面，与K药的适用群体不尽相同。
该临床试验共入组398例受试者，其中PD-L1 TPS为1-49%的患者占比为57.8%，PD-L1 TPS≥50%的患者占比为42.2%。
众所周知，K药的核心领域是针对PD-L1 TPS≥50%的患者。根据KEYNOTE-024、KEYNOTE-042等多项关键三期临床研究来看，K药针对PD-L1 TPS≥50%的患者才能显示出显著的临床获益。
因此，HARMONi-2研究的总体结果与K药并不完全对等。不过，根据康方生物公布的结果来看，似乎消除了这一疑虑。
根据公司的表述，AK112在PD-L1 TPS为1-49%和PD-L1 TPS≥50%的人群中，PFS获益均非常显著。这也意味着，在PD-L1高表达人群中，AK112也展现出优于K药的潜力。
与此同时，根据公司所说，AK112也是非常优异。
当然，这并不意味着AK112已经彻底打败了K药。一方面，最终的获益情况究竟如何，需要康方生物后续公布更详细的数据来证实；另一方面，AK112要想证明自己，最终还需要在OS方面胜出。
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OS胜出是关键
如何证明一款在研肿瘤药物的疗效？延长患者的OS必然是核心目标。
不过，由于研发技术的发展，肿瘤患者的生存期显著延长，因此实验组患者总生存期数据的获得周期也被显著拉长。
这对于急需新治疗手段的肿瘤患者来说，可能等不及。在这一背景下，替代终点由此而生。
比如说无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病无进展生存期（DFS）等等。其中，PFS的含金量最高，FDA和EMA都接受将PFS的显著提高，作为药物获批的标准。
不过，替代终点终究不是金标准，也不能与金标准等同。哪怕是含金量更高的PFS数据，亦是如此。
事实上，在与K药的竞争过程中，PFS展现优效但OS数据不佳的例子也不罕见。默沙东最著名的"可乐组合"K药、仑伐替尼，在一线肺癌领域开展的LEAP-007研究就遇到了这种情况。
LEAP-007是一项评估"可乐组合"与K药一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的Ⅲ期研究，主要终点为OS、PFS，次要终点为ORR等。
最终，达到了PFS主要终点和ORR次要终点，ORR从K药单药治疗的27.7%提高到联合治疗的40.3%，PFS从K药单药治疗的4.2个月延长到6.6个月。
但错过了最重要的OS主要终点。K药单药治疗组为16.4个月，联合治疗组为14.1个月。
PFS并不等同于OS，这也让FDA近年来更强调OS的重要性。
去年3月，包括FDA肿瘤学卓越中心主任Richard Pazdur在内的多位FDA官员，一起发布了一篇名为《不可调和的差异：缓解率、无进展生存期和总生存期之间的差异》的文章。
在文章中，这些FDA官员强调了对ORR和PFS作为OS替代终点能力的担忧。FDA的官员们也列出了诸多临床试验，在这些试验中，替代终点不仅没有显示出OS的显著改善，而且还显示出潜在的危害。
因此，FDA官员们也表示，无论是使用哪一个替代终点，最终都必须仔细评估OS这一金标准。
也正因此，AK112要想兑现海外预期，必须要在OS层面证明自己。
目前，康方生物的合作伙伴SUMMIT，正加速推进AK112联合化疗对比K药联合化疗一线治疗转移性鳞状非小细胞肺癌的国际多中心注册性III期HARMONi-3研究。
AK112能否彻底击败K药，时间会给出答案。
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成功的标准
创新药市场向来是以预期为主导。
一项早期的临床试验结果，能够让市场预期大幅提升。而后续数据如果持续亮眼，可能进一步推高估值；但一旦市场觉察到波动的风险，也会相应调整其估值。
AK112此前公布的HARMONi-A数据，导致市场预期有所下调，但HARMONi-2研究的积极成果，无疑又为市场带来了新的希望。
虽然AK112能否最终击败K药还需要时间来证明，但HARMONi-2研究无疑增加了成功的可能性。因此，资本市场对AK112给予了较高的期待。
若AK112最终能在OS数据上超越K药，这不仅标志着产品本身的巨大成功，更是对中国药物研发、临床试验品质及创新能力的国际认可，是中国医药界在全球版图上树立新里程碑的关键一步。
当然，创新之旅布满未知，即便遭遇挫折，也是国产创新药历程中宝贵的一部分。勇于探索，敢于与国际巨头同台竞技的精神，其本身就是成功的体现，激励着中国医药创新的不断进步。
药企的每一次尝试，不论结果如何，都在推动知识边界，挑战现状，为中国创新药行业的持续成长累积经验。
因此，中国医药创新的未来需要市场的鼓励与理解，拥抱那些勇敢探索未知的尝试。
对于整个行业来说，成功的标准不只是一项研究的“阳性”或者“阴性”结果，而是药企始终坚持初心，以更高的标准自我要求，不把目光局限于china-only的药物。
随着更多富有责任感与前瞻性的创新药企出现，中国医药创新的征途定将越走越宽。
文／郑晓
