转自：氨基观察
“我的天哪。”
5月24日中午，在康方生物紧急召开的投资者交流会上，有券商研究员问到关于临床数据截止日期的问题时，公司创始人夏瑜提高了声音。
紧接着，她表示，“这个问题很好回答”。尴尬的氛围使得券商研究员，赶紧结束了相关话题。
在当天开盘后的1个小时里，康方生物股价因PD-1/VEGF双抗AK112临床数据不及市场预期，而一度暴跌近40%，市值蒸发187亿港元，人民币173.5亿元。
因此，此次交流会讨论的焦点在于：如何看待AK112最新公布的ASCO数据？
在部分投资者眼中，相较于2期临床，3期临床HARMONi-A数据出现了“滑坡”：治疗效果变差了，毒副作用变大了。
尽管这并不意味着AK112遭遇了实质挑战，但市场难免降低预期。在美股市场，因为ASCO会议上更新的数据不及早期临床数据，导致公司股价暴跌的现象并不罕见。
但是，在以公司高管为首的乐观者看来，尽管数据下滑但并不影响AK112的竞争力，至少完胜信达生物的四联疗法。夏瑜在交流会上表示，公司内部认为“数据相当正面”。
这样的表述并未彻底挽救市场信心，交流会后康方生物跌幅收窄，但截至收盘跌幅仍超22%，当天晚上其海外合作方Summit股价同样大跌21.8%。5月27日，康方生物股价继续下跌4.45%。
科学家与投资者的预期分歧背后，说明不到最后一刻，永远不能对一款药物下结论。随着临床数据的波动，创新药谜团也将接连浮现。
2024年，中国创新药行业最大的谜团，无疑是康方生物AK112的“钱途”。那么，真相究竟是什么呢？
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“跳水”的数据
作为进展最快的适应症，AK112针对EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变非小細胞肺癌患者的临床，是外界观察其实力的核心窗口之一。
此前的2期研究（AK112-201研究），AK112展现出极强的竞争力。根据2023年8月份康方生物在柳叶刀上发表的研究：
在晚期EGFR TKI耐药NSCLC群体，19例患者确认的ORR为68%，DCR为95%，DoR为8.5个月，中位PFS为8.5个月。并且AK112安全性极为突出，≥3级TRAE只有26.5%。
当时，指南推荐的标准治疗化疗ORR为30%，PFS为5个月。也就是说，AK112较金标准在各项生存指标上大幅延长。
并且，相较于其它潜在竞争对手，AK112也并不弱。当时，EGFR TKI耐药领域发表了三项Ⅲ期研究结果，主要是PD-1+化疗+抗血管生成的联合疗法。
如下图所示，AK112不管是在疗效方面还是安全性方面都有显著优势。
图片来源：公众号“康方医学”
去年10月份，埃万妥单抗公布的3期研究MARIPOSA-2，数据较为亮眼，但AK112也不逊色。
在MARIPOSA-2研究中，埃万妥单抗+化疗组合的ORR为64%，中位PFS为6.3个月（HR：0.48）；埃万妥单抗+拉泽替尼+化疗组合的ORR为63%，中位PFS为8.3个月（HR：0.44）。
也就是说，AK112的中位PFS已经与埃万妥单抗三联疗法效果相当，并且在安全性方面拥有优势。
根据MARIPOSA-2研究，埃万妥单抗+化疗组合≥3级TRAE为72%；埃万妥单抗+拉泽替尼+化疗组合≥3级TRAE更是高达92%。
显然，AK112-201研究增强了市场对于AK112的信心。不过，最新HARMONi-A的数据，可能会让预期过高的投资者略感失望。
根据最新数据，AK-112针对EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变非小細胞肺癌患者，ORR由2期的68%下降至50.6%；中位PFS由8.5个月下降至7.06个月。而在安全性方面，AK-112≥3级TRAE则由2期临床的26.5%增加至61.5%。
从入组情况来看，AK112-201队列2与HARMONi-A较为接近。其中，前者三代EGFR TKI经治患者的比例为74%，后者在86%。
在入组基线患者接近的情况下，随着临床数据出现“滑坡”，在投资者眼中，AK112的价值难免要打个折扣。
而根据夏瑜在交流会上的说法，公司内部认为“数据相当正面”。争议由此而来。
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价值的争议
最新的临床数据，并不意味着AK-112失去了竞争力。
在国内，其对比信达生物的信迪利单抗联用疗法，看上去仍有优势。这也是康方生物高管，在电话会议中密集输出的核心观点。
逻辑在于，信达生物的ORIENT-31研究患者入组基线数据更好，而HARMONi-A的患者基线更差，在这样的情况下，不能简单比较PFS数据，而要看HR。
HR值，也叫风险比，主要应用于生存分析中，用于估计因为某种因素的存在导致结局事件风险变化的倍数。HR越小，意味着PFS等数据的临床效果越好。
在HARMONi-A试验，AK112针对三代EGFR TKI经治患者的HR为0.48，针对三代EGFR TKI经治且脑转移患者的HR为0.40，针对三代EGFR TKI经治T790M突变患者的HR为0.22。
也就是说，针对不同临床特征的患者，AK112都能显著降低患者的进展、死亡风险。
而ORIENT-31方面，治疗组针对患者2线EGFR TKI经治的HR为0.719，针对三代EGFR TKI经治且脑转移患者的HR为0.84，针对三代EGFR TKI经治T790M突变患者的为1.1。
虽然并非头对头临床，但粗略对比下来，相似的患者群体，AK112拥有显著的效果，而信迪利单抗获益有限，因此公司认为AK112效果更佳、更具优势。
不过，随着最新数据下滑之后，相比于埃万妥单抗，AK112的疗效数据已经不占优势。正如上文所说，不管是在ORR、PFS方面，AK112都处于下风。当然，AK112的安全性总体还是更好。
目前，针对EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变非小细胞肺癌患者，AK112的潜在局面是，“比上不足，比下有余”。
而这，也成了AK112价值争议的核心。
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问题的核心
从根本上来说，AK112的核心看点并非是挑战埃万妥单抗，而是挑战K药。
在2022年的ASCO上，康方生物公布了AK112单药和联合化疗治疗非小细胞癌的早期数据。
在单药治疗非小细胞癌的临床中，对于PD-L1阳性患者，AK112四个剂量组的客观缓解率分别为32%、63%、53%、75%。
而根据K药三期临床KEYNOTE-024，其针对PD-L1高表达患者，客观缓解率为39%。对比之下，AK112吊足了市场胃口。
毕竟，如果AK112能够头对头击败肿瘤领域的药王K药，意味着其大概率会成为K药PLUS。
康方生物开展的单药头对头K药的AK112-303临床已完成患者入组。根据公司预测，该临床数据将会在二季度读出中期数据。
眼下，随着在EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变非小细胞肺癌患者领域数据的滑坡，难免让市场对AK112头对头K药的结果产生分歧。
毕竟，创新药市场向来是以预期说话。一项早期临床，能够让市场的预期打满。而后续数据亮眼，可能继续推高估值；但一旦市场看到波动的可能，也会相应调整估值。
在HARMONi-A数据公布之前，康方生物只经历了预期不断走高的阶段。如今，随着潜在“跳水”预期的出现，也自然会让市场重新投票。
这背后的分歧，源自不同预期差的调整。无所谓谁对谁错，不同投资者都有各自的风险偏好。随着AK112-303临床数据的公布，将会是康方生物价值谜团揭晓的时刻。
那么，届时将会证明谁是对的呢？
文／郑晓
