转自：氨基观察
GLP-1的产能紧缺，早已不是什么秘密。
过去几年，GLP-1断货的消息，在全球各个国家不断流传。例如，早在2022年4月，澳大利亚药物管理局开始不断收到，来自患者及医生群体反馈的Ozempic短缺信息。
在降糖适应症之外，GLP-1在减肥领域的兴起，让需求急剧上升，而产业化的限制导致了产能难以短期内大幅跟上。短缺，难以避免。
未来，随着GLP-1的适应症继续扩充，需求大概率还会继续上升。
就在上周五，诺和诺德宣布，根据III期FLOW试验，semaglutide显着降低了患有慢性肾病（CKD）的2型糖尿病患者的死亡风险。诺和诺德预计，将于今年提交申请，将司美格鲁肽的标签扩大到CKD。
因此，GLP-1领域的竞争，除了临床本身，还有产能，这是所有入局者已然清楚的赛点。只是，产能的投入上限或许没有天花板。
同样是在上周五，礼来宣布将在印第安纳州的生产基地，额外投资53亿美元扩充GLP-1产能。这意味着，其在印第安纳州的总投入将达到90亿美元。
礼来表示，这是公司历史上最大的制造投资，也是美国历史上对合成药物API制造的最大一笔投资。
事实上，在入局GLP-1产能军备竞赛以来，礼来已经宣布了超过180亿美元的投资计划；诺和诺德也不甘示弱，宣布的总投入力度并不逊色于礼来。
这场GLP-1产能之争，无疑将医药行业的竞争激烈程度推向了新的高度。
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躲不开的问题
在小分子药物登陆历史舞台之前，以多肽形势存在的GLP-1药物，产能是躲不开的话题。这与多肽药物的工艺有关。
传统多肽的生产有诸多技术路线，主流的是通过固相多肽合成（SPPS）的方法实现。
SPPS工艺的优点，是操作方便、可自动化、产品收率和纯度较高；但缺点是，中间产物不可纯化、投料比较大，且周期相对较长等。
在该工艺下生产，首先需要将氨基酸逐次偶联到树脂上，然后将多肽从树脂上切割下来，并去除氨基酸侧链保护基，最终得到多肽粗品。
接下来，需要再经过诸如反相色谱的方式进行纯化和转盐，经过冻干或者喷雾干燥得到最终的API纯品。
在生产车间进行的GMP生产，正常的缩合速度是每天（8小时）2个氨基酸。对于semaglutide这样有31个残基的长肽，单单固相合成可能就需要15天以上的时间。
而且，多肽的切割通常是经过小的批次体积进行的。因此完成一个批次的合成、纯化、分析、放行，很可能需要将近一个月的时间。
囿于多肽药物通常较高的活性和较小的需求量，大多数CDMO的固相多肽合成釜提交都比较小，通常在1000升以下。
因此，在需求突然出现爆炸式增长的当下，产能成了最大的桎梏。由于工艺改进空间不大，GLP-1的产能问题，只能通过在不同地点扩建厂房的方式解决。
一场产能大战，正在全球多地开打。
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烧出新高度
扩张产能是所有药企的意料之中，但意料之外在于，烧钱力度可能超出了所有药企的想象。
礼来在印第安纳州的生产基地，最初在2023年4月份提出。当时，在礼来的规划中，总投资额为37亿美元。
这笔投资，已经是礼来历史上在单一地点的最大制造投资。只是，这一纪录并没有保持太久。在今年5月份，这笔投资额已经增长至90亿美元。
无独有偶，诺和诺德的投资，也出现了“超预期”的情况。为了应对产能问题，2023年6月诺和诺德宣布，拟投产23亿美元扩建丹麦工厂。
不过，到了2023年11月，诺和诺德的本土工厂规模提升计划大升级，总投入预计超过60亿美元。
2023年，诺和诺德总共宣布了90亿美元的投资计划，并且在2024年初以110亿美元的价格，收购了三座康泰伦特生产设施。
当然，药企的扩张，都是建立在强烈的需求基础之上。2024年第一季度，semaglutide的3款产品合计创收422亿丹麦克朗，约合61.32亿美元。市场预计，semaglutide今年销售额或超280亿美元，成为新晋药王。而礼来的GLP-1药物系列也在快速放量。
目前的旺盛需求，主要基于减肥药市场。今年4月份，诺和诺德表示，每周大约有2.5万名新的患者使用semaglutide的减肥版本，这是2023年12月美国患者使用数量的4倍，但还在快速增长。
但正如上文所说，GLP-1的需求，不仅仅是减肥药。目前在心脑血管、阿尔兹海默症、MASH等诸多领域，GLP-1都展现了极强的竞争力。
这意味着，未来GLP-1有可能成为慢性病领域的超现象级药物。也正因此，在这样的预期下，巨头们不断提高着自身产能的投入预算。
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被拔高的门槛
随着巨头们在GLP-1药物产业化上的持续重金投入，这一领域的入场门槛正被不断推高。产能的扩充不仅是数量上的增长，更是技术和生产效率提升的体现。
以诺和诺德为例，其在丹麦的产能扩充计划中明确提出了两个目标：
首先，新工厂将采用最先进的“面向未来”的技术，具备足够的灵活性以适应未来制造工艺的变化；其次，完善其全球价值链，不仅关注原料药生产，也包括药品包装等环节。
这种规模经济带来的成本优势，无疑为后来者在价格竞争上制造了障碍。
礼来在印第安纳州的产能扩充同样强调了利用最新技术和自动化，以实现生产效率、安全性和质量控制的最优化。
对于后来者来说，要想在GLP-1这一竞争激烈的赛道上获得一席之地，不仅需要在药物疗效上与现有药物相媲美或更优；同时，在产业化端，面对巨头们的资本和先发优势，后来者需要展现出更强的竞争力。
研发端本就是一场大冒险，产业化端更是一大挑战。这意味着，后来者需要在研发、产业化、资本运作等多个维度展现出足够的战略眼光和执行力。这不仅是一场技术和资本的较量，更是一场关于创新和效率的全方位竞争。
文／郑晓
