转自：氨基观察
4000亿美金、5000亿美金、6000亿美金……礼来、诺和诺德一路向上，天花板被不断抬高。
这并不奇怪。医药行业是一个不断有增量、永远朝阳的市场。随着研发的进步，一些未被攻克的疾病，最终将迎来有效治疗手段。在这个过程中，药物和诊断领域的佼佼者，也将获益匪浅。
这样的故事，并不罕见。2024年，又一个极具诱惑的市场已经正式开启。
3月15日，代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH，此前称之为NASH）领域长达数十年的等待已经结束，因为FDA批准了第一种治疗脂肪肝的药物。打破僵局的是Madrigal公司Resmetirom。
过去的四十年间，MASH药物研发，埋葬了太多药企的金钱和泪水，吉利德、辉瑞、诺华都曾是这条路上的心碎玩家。
接下来，将会是另外一个局面。不管是治疗药物市场还是诊断市场，都会开启快速增长模式。你，做好准备了吗？
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百亿美金市场从何而来
首款MASH药物的获批，将正式打开这一百亿美金市场。MASH百亿美金市场从何而来？
首先，是极为庞大的患者群体。
MASH的诱因，仍有待继续研究。当前，普遍认为与“两次打击”学说相关，即酒精、肥胖、糖尿病等因素给肝脏带来了初次打击，诱发肝脏脂肪聚集。
而在此基础上，多种细胞或炎症因子导致脂肪酸过氧化，使肝细胞遭受第二次打击，造成炎症、坏死和纤维化。
但近年来，“三次打击”及“多次打击”假说开始引发关注，未来我们对于MASH的疾病机制，必然会有更清晰的认知。
不管怎么说，肥胖、老龄化是极为重要的诱因。《柳叶刀》子刊一项针对全球NAFLD（MASH是该疾病的严重类型）流行病学系统性回顾和荟萃分析显示，超重和肥胖者（51.6%）明显高于体重健康或偏低人群（14.4%），50岁以上人群（49.2%）明显高于50岁以下人群（34.6%）。
这意味着MASH患者人群并不会太低。根据AASLD数据，MASH全球患病率高达5.27%，部分区域超过6%。
其次，是明确的治疗需求。
约20%的MASH患者可能在3-4年时间内，从肝纤维化加重进一步发展成为肝硬化患者，导致肝衰竭等问题，并且还有概率致癌。
一方面，MASH引起的肝硬化患者，每年有1.5%-2%的风险发展成为肝癌；另一方面，MASH患者也可能不经历肝硬化阶段，而直接发展为肝癌。
肝硬化几乎是不可逆转的，肝纤维化组织学上是可逆的，若对肝硬化不加以干预，患者易走向失代偿或肝癌。因此，帮助改善纤维化并在患者进展为肝硬化之前解决MASH，是非常关键的。
最后，是可观的药物定价。
由于目前MASH药物处于蓝海状态，因此全球范围内定价相对可观。MadrigalPharmaceuticals为Rezdiffra制定的价格是每年47400美元，这处于市场此前预期的中上水平。
此前，颇具影响力的成本监管机构InstituteforClinicalandEconomicReview认为，该药物的净价格在每年39600美元至50100美元之间，是具有经济价值的。
EvercoreISI的分析师估计，在现有适应症只能针对部分MASH患者群体的情况下，Rezdiffra在2030年的全球销售额可能达到约26亿美元，峰值时可能达到55亿美元。
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活检市场开始爆发
MASH元年的开启，受益的不只有药物治疗市场，还包括无创诊断市场。
目前，MASH药物的治疗过程中，肝纤维化的分期诊断和动态监测很重要，因为这是评估药物疗效的关键指标。
例如，Madrigal针对Rezdiffra开展的4项III期临床试验，不仅在试验中肝纤维化评估是关键点，并且涉及到了对患者的分期、跟踪观察。
理论上，肝活检是肝纤维化诊断的“金标准”，但其局限性过于明显。首先，是依从性、安全性较差。因为肝活检是有创的手术，涉及手术过程中的不适以及可能引发并发症等问题。
其次，采样的误差性很高。因为，不同患者的疾病异质性明显，而取样的组织学样本较小，位置有所偏差，结果也将明显不同。
另外，肝活检结果判读有赖于医生水平，这也是容易造成偏差的原因。
种种弊端导致，MASH药物的诊断难题亟需解决。在这一背景下，催生了MASH无创诊断的市场需求。
事实上，此次Rezdiffra获批的另一个划时代标志，是FDA不要求进行肝活检来确定患者是否有资格使用该药物。因此，能够完美替代肝活检的诊断方式，必然会受益于MASH药物而爆发。
福瑞股份收购的Fibroscan，已经成为受益者。Fibroscan是一款影像学设备，该设备通过测量肝脏硬度对肝纤维化进行分级，并可以定量测定肝脏脂肪变性，方便临床随访患者病情进展。
并且，该设备采取按次收费商业模式，因此具有收入的可持续性。从2011年到2022年，福瑞股份该业务收入从0.83亿元增长至6.1亿元。
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更激烈的竞赛打响
毋庸置疑的一点是，随着MASH元年的开启，医药领域一个全新的增量市场也随之打开。这意味着，更多做好准备的药企，将迎来发展机遇。
当然，不管是药物市场，还是诊断市场，竞争也会空前激烈。
在治疗药物方面，探索仍在继续。尽管THR-β激动剂Resmetirom是目前全球研发进度最快的药物，但从现有临床数据来看，它可能不是疗效最好的药物。
目前Akero的FGF21类似物Efruxifermin和Inventiva的PPAR激动剂Lanifibranor已完成临床2期试验，均展现出比Resmetirom更好的纤维化改善能力及更大程度的肝脂肪含量降低。
此外，同为THR-β激动剂的VK2809及ASC41，以及GLP-1激动剂司美格鲁肽和脂肪酸合成酶抑制剂ASC40，都可以更好地改善肝部脂肪水平。
因此，尽管Resmetirom成为第一个获批上市的NASH治疗药物，仍要面对后来者的竞争压力。
从根本来说，我们对于MASH的机制仍在探索，因此治疗药物机制较多，必然会产生更多的变数。在这个过程中，中国企业也在深度参与其中，包括中国生物制药、歌礼制药、众生之遥、东阳光药等药企，均在MASH领域投入了极大的资源。
另外，MASH药物的治疗，需要同时缓解纤维化并降低肝脂肪含量，涉及到的代谢通路复杂，其最终治疗方案可能需要联合多个药物进行治疗。就未来而言，联合疗法的构建，将会是应对激烈竞争的一种方式。
而在诊断市场，竞争同样未到终点。基于现有进展来看，不管是影像学还是血液标志物，都有成为替代肝活检的绝佳潜力，但也都拥有极大的进步空间。
对于影像学设备来说，需要在保证准确率的同时改进设备的可及性，更好地在小型诊所或地段医院落地，扩大患者诊断场景；
血液标志物手段相较于影像学手段更为间接，对于不同疾病导致的纤维化选取的参数阈值有所不同，因此准确度较低。如何寻找更高效的标志物，并能够精准检测，是这一领域的核心。
事实上，在诊断市场，二者的联合也是一个极为重要的探索方向。
研发“坟场”成为过去式，MASH元年正式开启，但激烈的竞赛才刚刚开始。谁能脱颖而出，还是一个未知数。
文／黄恺
