转自：氨基观察
抗生素的研发面临一个悖论：抗生素使用得越多，细菌变异得越快，药物越容易失效。
由于耐药性问题的日益严重，新型抗生素的研发迫在眉睫；但与此同时，同样出于耐药性的考虑，抗生素药物的使用不断被限制，90%的美国医院建立了管理项目来限制抗生素的使用。
这对于药企来说，市场需求虽极其旺盛，但抗生素购买成本越来越低，研发成本高昂，即便成功上市，除非患者对已有抗生素产生耐药性，否则新型抗生素也不会被使用，而且可能平均两年左右就会出现耐药性。
这导致，抗生素研发成本回收周期十分漫长，几乎所有药企对于研发新型抗生素均兴趣乏乏，阿斯利康、赛诺菲、诺华等巨头更是早已先后宣布终止抗生素的研发。
在生物科技领域，商业价值和创新往往是正相关的，创新总是意味着巨大的商业价值。即使是“天坑”阿尔茨海默症，埋葬了无数资金与药企的泪水后，依旧有许多药企愿意为之奋斗。
但在抗生素领域，却是相反的。
整个市场几近枯竭。根据医药魔方数据，2016年至今，全球范围内获批上市的抗细菌感染药物创新药只有5款，依拉环素、奥玛环素、妥布霉素、非达霉素、螺旋霉素。
作为对比，仅在2023年，FDA便批准了45种抗癌新药。
虽然药企的商业行为无需与道德绑定，但毫无疑问，要与耐药菌斗争，我们需要不断升级自己的武器库，而这需要药企投入更多。
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“无声的大流行病”
人类使用抗生素与细菌进行斗争已有接近一百年的时间。但随着抗生素长期的不合理使用，其滥用和供应短缺问题也引起了人们的关注。
自抗生素商业化开始，抗生素滥用的现象一直很普遍。有统计显示，在初级保健层面，45%-66%的抗生素处方是不必要的；约50%的处方中，抗生素种类、剂量或治疗时间不合适。
为了在抗生素大潮中生存下来，细菌进化出耐药性，成为“超级细菌”，甚至于少数细菌已经进化出将抗菌药物泵出自身、破坏进入内部的抗生素，以及以其他“逃避”抗菌分子的方法。
由于耐药性，抗生素药物无效，细菌感染变得越来越难以治疗。
当前，全球的抗生素耐药性已经攀升到高危水平且仍在持续蔓延和恶化，《柳叶刀》上一篇《2019年全球细菌耐药性负担：系统分析》报告指出，2019年，有495万人死于抗生素失效。另据世卫组织预测，到2050年抗生素耐药性每年可能导致1000万人死亡，比癌症引起的死亡人数还要多。
因此，这也被称作“无声的大流行病”。而早在1945年12月11日，青霉素的发现者弗莱明在诺贝尔获奖演讲中便警告道，细菌会对抗生素产生耐药性，人们会因此而死亡。
彼时，其他科学家和医生并非没有意识到细菌耐药性进化的问题，但当时，人们对药企和科学家研发新抗生素的能力十分乐观，认为总有新的抗生素不断被发现，即便细菌对青霉素产生耐药性，还有红霉素、链霉素、氯霉素……
然而，研究表明，抗生素有效时间在逐渐缩短，细菌已经进化出多种机制对抗抗生素。数据显示，1930-1950年间抗生素产生耐药性的平均时间为11年，1970-2000年抗生素耐药性产生的平均时间已降至2-3年。
不仅如此，耐药性还会在不同菌株之间传播。一旦一个菌株产生耐药基因，这种基因会传播给其他菌株，使原本不耐药的菌类也被传染成具有耐药性。当耐药性普遍存在于多个菌类时，抗生素的作用自然就会大大地被削弱。
全球范围内看，解决抗生素耐药性的方案主要有两种，一是开发新的抗生素，取代现已失效的抗生素。二是更明智地使用现有抗生素，即抗生素的管理。90%的美国医院建立了管理项目来限制抗生素的使用；国内也在早2012年，我国便下达了史上最严的限抗令《抗菌药物临床应用管理办法》。
但现实是，抗生素管理只能作为一种缓解措施，减慢抗生素耐药性上升的步伐，无法解决抗生素的耐药性。
最根本的解决办法仍是开发新型抗生素。但面对如此巨大且迫切的市场需求，药企却兴趣乏乏。
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破碎的抗生素市场
抗生素市场几近枯竭。
根据医药魔方数据库，2016年至今，全球范围内获批上市的抗细菌感染药物创新药只有5款，依拉环素、奥玛环素、妥布霉素、非达霉素、螺旋霉素。
而仅仅在2023年，FDA便批准了45种抗癌新药，这一数量是过去8年获批的新抗生素的9倍。
另外，2021年世卫组织的抗生素研发管线分析指出，全球在开发新的、急需的抗生素以应对耐药性感染方面几乎没有取得任何进展。
显然，新型抗生素的研发数量和速度已无法满足人们的需求。
药企层面，抗生素几乎已经成为了跨国大药企的“弃子”，阿斯利康、赛诺菲、诺华等巨头先后宣布终止抗生素的研发。
这背后的核心原因在于，相比肿瘤药等产品，抗感染药物的投入产出比太低。由于抗感染领域耐药性是永久存在的问题，这会导致两个问题：
其一，开发一种新的抗生素，需要10年甚至更长时间，但新产品研发速度远远跟不上耐药菌出现的速度。
并且，大多数新药在上市后的平均2-3年内会出现耐药性，红利期不会持续太长时间。加上抗感染药物的挖掘已经非常充分，新分子发现困难重重，一款抗感染药物的开发难度，丝毫不亚于肿瘤药物。
这一点，与疫苗市场类似。做疫苗，公认的投入大、风险高、费时费力。有任何变数，都可能前功尽弃。
正因此，在面对突发疫情的时候，疫苗企业的抉择至关重要。这一点，新冠疫苗是最好的诠释。
疫情前，疫苗市场四大龙头葛兰素史克、赛诺菲、默沙东、辉瑞，合计占有全球疫苗市场90%以上的市场份额。
但四巨头中，辉瑞是最早下注新冠疫苗研发的，也只有它赚到了大钱。为何其他巨头没有第一时间研发新冠疫苗？
原因非常简单，风险太大了。当时，新冠疫情爆发不假，但疫情走向仍难以预测。很有可能出现像当年SARS一样的情况：产品还未被研发出来，疫情就消散了，届时研发费用只能打水漂。
辉瑞和其它冲在疫苗研发最前线的药企一样，都是冒险者。
但与抗生素冒险者不同的是，疫苗企业在为人类防疫事业做出贡献的同时，还有几率获得高额回报。而前者要面对的却是一个“破碎”的抗生素市场。
全球范围内，抗感染药物的使用都会受到更多限制，为了避免新药过快产生耐药性，通常在明确耐药细菌感染的情况下才能使用，销售受限。
这也是另一个关键问题所在。新药研发的高风险、高投入和长周期特点，尤其抗生素产品的投资回报局限性，研发成本回收周期十分漫长，是限制这一领域创新的关键问题。换言之，现有商业模式对于抗生素创新是不可持续的。
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创新与商业价值的选择
新药研发是一场成本高、风险高、回报高的“三高”豪赌，吸引着无数药企前赴后继。
典型如阿尔兹海默症、RSV疫苗的研发，无数药企折戟，无数研发资金打水漂，但在足够高的回报预期下，依然有药企愿意在黑暗中坚持。
因为，风险虽巨大，但冒险依旧是值得的。
反过来看抗生素的研发，却是一场成本高、风险高、回报低的豪赌。在看不到回报的市场上，尽管耐药性问题日益严重，市场需求极其旺盛，但药企却没有动力研发新型抗生素。
关于这一点，我们不能用道义去简单评判。毕竟，任何一家药企都需要盈利，也只有这样，才会反哺药物研发，诞生更多患者亟需的治疗药物。
更何况，在商业世界，不论有何种宏伟愿景，一家公司最基本的职责，始终是赚钱回报股东，尤其是对于上市公司。
药企的商业行为无需与道德绑定，但围绕着破碎的抗生素市场，如何衡量创新与商业价值，如何重塑抗生素创新生态，显然值得关注。
正如美国，今日所拥有的极为发达的医疗环境，并不是一蹴而就的。
一方面，这需要药企长年累月的研发投入。头部大药企在过去几年，均投入了数百亿美金的研发费用，仅默沙东一家，去年的研发费用就超过了300亿美元；
另一方面，这需要创新生态环境的支持。创新生态系统对创新药行业的未来至关重要。当创新生态系统按预期运行，患者和整个医疗系统，将会受益于改变我们战斗方式的新一代药物来对抗疾病。
而如果药企面临利润空间越来越小的局面，那必然不利于药企的发展。这意味着，创新生态系统会受到损害。
显然，抗生素的创新生态已经受到了损害。
一个资金充足、回报适当的创新生态系统，对于促进新型抗生物的研究和开发，无疑是至关重要的。
而过去几年，全球各国家面对抗生素耐药性挑战，均通过提供大量的公共资金，广泛补贴研究和临床试验，以及激励措施，如市场准入奖励、更快的许可、美国新抗生素的补充价格，以及英国国家医疗服务系统新的“Netflix模式”（即药企开发和生产的抗生素无论使用与否，都会得到一笔定期的固定费用），来推进抗生素的研究，但见效甚微。
市场正在期盼一种新的模式，来解决抗生素产品的创新驱动问题。因为这是一场持久战，除了产品管线挑战，更亟待寻找解决深层次商业模式问题的解决方案。
在这场持久战中，开发抗生素的生物制药公司需要考虑什么？一个重要的考量是新型抗生素投放市场的运营。每个单独的市场都相对较小，但市场的总和很大。因此，重要的是要看地理宽度，而不是深度，以确保产品的商业可行性。
也就是说，不能只盯着传统药物的核心市场美国，目前美国之外的市场对新型抗生素的需求极高，比美国高出一个数量级。因此，即使降价，公司也可能期望从销售中获得可观的收入。
除此之外，噬菌体、活体生物药以及抗病毒项目，也被认为是可期待的解决方案。
时至今日，并没有一个简单的机制和系统可以理想地解决抗生素耐药性问题，但当前正处于一个关键时刻。
文／武月
