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c-MET靶点历久弥新:挑战者与被挑战者

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转自:氨基观察

在一众靶点中,c-MET是当之无愧的“老人”。早在1984年,美国著名科学家就在试验室中,发现了c-MET信号通路。

不过,在创新药领域,向来不是以年龄论资排辈。毕竟,从机制发现到最终成药,没有人知道需要多长时间。

c-MET也是如此。被发现后的很多年里,c-MET这一靶点都默默无闻。不管是c-MET大分子还是小分子,挫折不断。虽然c-MET多靶点抑制剂获得了成功,但依然有升级空间。

幸运的是,近几年来,情况得到了改观,单靶点c-MET抑制剂和EGFR/c-MET双抗纷纷上岸。

2020年5月,诺华的c-MET抑制剂卡马替尼获的FDA批准上市,成为了首款获得FDA批准的C-MET单靶点抑制剂。2022年,卡马替尼销售额净增长超过30%,达到了1.3亿美元。

2021年5月,强生研发的EGFR/c-MET的双抗Amivantamab获FDA批准上市。分析师预测,其销售额在2027年将达到4亿美元。

沉寂了多年的老靶点即将爆发,不少玩家开始切入这一赛道。从小分子抑制剂到单抗、双抗,再到ADC,诸多技术路线相互碰撞,大战一触即发。

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历久弥新的抗癌靶点

C-MET,是一种在人体内由原癌基因编码的蛋白质,其能够和配体HGF(肝细胞生长因子)结合,激活PI3K/AKT、RAS/ERK/MAPK、Wnt/β-catenin等下游多条重要信号通路。

正常情况下,这些信号通路是用于调配胚胎发育、细胞增殖、组织修复等情况,但狡猾的癌细胞也会利用这一信号通路,促进肿瘤的生成和转移。

所以,如果能够切断这一信号通路,就可以抑制癌细胞的生成和增殖。

更重要的是,目前在多种癌症中都发现了c-MET信号通路异常的现象,包括非小细胞肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌等。

这也意味着,一款出色的c-MET抑制剂,可能作用于不同的癌种,具有广阔的前景。因此,c-MET一度成为癌症治疗的热门靶点。

不过,c-MET的致癌机制颇为复杂,在不同的癌种中机制并不相同。

就现阶段研究来看,该信号通路异常激活主要包括c-MET基因扩增、c-MET基因突变(主要为Exon14突变)、c-MET基因过表达。

在胃癌和食管癌中,常会出现c-MET基因扩增的情形。一般情况下,c-MET基因扩增常常发现在对表皮生长因子受体(EGFR)靶点药物产生耐药性的患者中,其与EGFR抑制剂的耐药性有很大关联,但对c-MET抑制剂反应较低。

在甲状腺癌,结直肠癌,卵巢癌,胰腺癌和乳腺癌等癌种中,则常常会出现c-MET配体蛋白过表达的情况。虽然c-MET蛋白过表达检查比例高,但其对目前的c-MET抑制剂并不敏感,并不是当下研究的主要方向。

在1%-4%的非小细胞肺癌患者中,则会出现针对c-MET外显子14跳跃突变(c-METex14)的情况。当外显子14 发生跳跃突变时,会造成c-MET蛋白降解障碍,c-MET信号通路持续遭遇激活刺激下,最终导致细胞过度增殖分裂,诱导细胞癌变。

虽然非小细胞肺癌患者中,c-METex14出现的比例并不算高,但考虑到我国国每年新发的肺癌超过80万例,在这一庞大的患者基数下,1%-4%的突变频率同样对应数量不小的患者规模。

所以,围绕c-METex14的药物研发,成为当下的热点。

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c-MET小分子药物竞争升级

在c-MET抑制剂的研发之路上,小分子抑制剂的步伐走的最快。

早在2011年,多靶点c-MET抑制剂克唑替尼获得FDA批准上市,为c-MET-14跳跃突变的非小细胞肺癌患者带来福音。

在克唑替尼问世之前,这类患者只能接受铂类化疗,效果差强人意,患者缓解率极低不到10%,其中半数患者持续治疗时间不到3个月。

而随着克唑替尼的问世,患者的生存率得到了大幅改善。在名为PROFILE-1001的临床试验,c-MET-14跳跃突变的客观缓解率达到了32%,中位无进展生存期达到7.3个月。

在此后,全球又有多款c-MET抑制剂问世。如今全球范围内,已经有7款c-MET小分子抑制剂被研发出来。

根据这些c-MET小分子抑制剂原理与结合位点的不同,可以被分为Ⅰ类、Ⅱ类、III类。

其中,Ⅰ类药物主要作用于c-MET催化结构域。而根据选择性不同,Ⅰ类药物又可以分为多Ⅰa类多激酶抑制剂,Ⅰb类单一激酶抑制剂。

早期的小分子抑制剂主要是Ⅰa类,如克唑替尼。多激酶抑制剂优势在于可以识别多个靶点,但对单一靶点的选择性不够。所以,现在的c-MET小分子抑制剂一般是具有高选择性的单一激酶抑制剂,也就是Ⅰb类药物。如卡马替尼、赛沃替尼、特泊替尼、谷美替尼都属于Ⅰb类药物。

这类药物能够与c-MET蛋白较为独特铰链区域结合,形成紧密的π-π相互作用,对发生c-METex14的患者有更好的疗效。如海和药物的谷美替尼,其客观缓解率ORR在所有患者中达到了60.9%,初治患者中为66.7%,既往经治的患者中为51.9%。

Ⅱ类药物则作用于调节性结构域。由于其结合位点不同,可用于对Ⅰa类药物产生耐药性的患者。比如Ⅱ类药物卡博替尼,便可用于克唑替尼耐药后的肺癌患者。

III类是靶向活性形式的c-MET激酶。如默克的MK2461,其具有很高的酶活性,但细胞活性不好,临床中疗效不明显,此前已经停止了临床开发。

除了已经获批上市的7款产品外,浦润奥生物、正大天晴、顺健生物、豪森药业等国内玩家也在研发c-MET抑制剂。

不难预料,在不久后将会迎来多款c-MET 小分子抑制剂上市。c-MET小分子赛道的竞争,也将进入呈白热化阶段。

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进击的c-MET大分子药物

与c-MET小分子抑制剂相比,c-MET大分子药物的研发显得落寞不少。

理论上,c-MET单抗与HGF的结合性更好,具有更好的靶向选择性,所以可能会有不错的效果。但在实际操作中,c-MET单抗的实际研发并不顺利,多家药企纷纷折戟于此。

比如罗氏的c-MET单抗onartuzumab,曾被寄予厚望。但在2014年3月,在三期临床研究中,onartuzumab和罗氏的厄洛替尼联用相比厄洛替尼单独使用,并没有延长晚期c-MET阳性非小细胞肺癌患者的总生存期。

除了罗氏外,安进研发的c-MET单抗Rilotumumab也在三期临床试验中遭遇惨败。截止目前,还没有任何一款c-MET单抗获批上市。

不过,东边不亮西边亮。虽然c-MET单抗研发并不顺利,c-MET双抗和ADC后来居上。

目前,EGFR与c-MET的双抗组合已成功上岸。2021年5月21日,强生研发的EGFR/c-MET的双抗Amivantamab在美国获批上市,用于治疗铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

在对待c-MET小分子耐药问题上,双抗也颇具实力。

我们知道,大部分的c-MET小分子抑制剂,在使用一段时间后都会产生不同程度的耐药性。比如,大部分患者在使用克唑替尼1年后会出现继发性耐药,而像卡博替尼产生耐药性的时间更短,只有5-6个月。

而双抗则具备对抗耐药性的潜力。在肿瘤细胞表面,c-MET和EGFR靠得非常近,只抑制c-MET时,肿瘤细胞还可以通过EGFR靶点激活相关信号通路。所以,当药物同时作用于c-MET和EGFR两个靶点时,能解决耐药问题。

基于强生的成功,国内岸迈生物、贝达药业嘉和生物等选手,布局了EGFR/c-MET 双抗乃至多抗的研发。

双抗之外,c-MET ADC药物正在成为下一个研发热点。据insight数据库,截止今年3月,全球已有15款靶向c-MET ADC药物在研,9款已进入临床阶段。其中进度最快的是艾伯维,其研发的Teliso-v已进入临床III期阶段。

国内,也有一些玩家布局c-MET ADC药物,比如恒瑞医药荣昌生物。其中,恒瑞医药的SHR-A1403是内首个进入临床阶段的c-MET ADC,早在2018年5月,SHR-A1403就已获批临床。

那么,随着越来越多的双抗和ADC入局,c-MET能够为我们带来更多的惊喜吗?我们拭目以待。

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