转自：氨基观察
HER2 ADC江湖，足够热闹，也足够残酷。
热闹，暂且只是DS-8201一个人的。
从上市之日起，DS-8201就以“龙卷风摧毁停车场”之势，拿下了乳腺癌、胃癌领域的多个适应症。2023年一季度，DS-8201销售额已达到5.1亿美元，超越第二代HER2 ADC 药物T-DM1指日可待。
残酷，目前是其它HER2 ADC的专属。在DS-8201乘风破浪的时候，其他的HER2 ADC日子过的苦哈哈。
T-DM1走上衰退之路，SYD985更是上市遇阻。
5月15日，Byondis公司表示，FDA未允许其HER2 ADC药物SYD985上市，而是提出需要更多的信息来支持审批决定。
虽然，这并不意味着SYD985就此失败，但显然充满了更多变数。
Byondis并未言明原因，不过DS-8201的问世与SYD985的悲惨命运，脱不了干系。
并且，可以确定的说，在HER2 ADC的热潮下，SYD985是第一个遭遇监管挑战的HER2 ADC，却不会是最后一个。
FDA一盆冷水浇下来，或许预示着，HER2 ADC入局者们的风暴加速降临了。
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被拒之门外的挑战者
在豪杰辈出的HER2 ADC领域，SYD985的名头并不响亮，却是当之无愧的元老。
早在2014年10月，SYD985就在clinicaltrials平台上注册了一期临床试验，与大部分国内玩家相比，SYD985在HER2的布局并不迟。
不止是速度，在药物的结构设计上，SYD985也与DS-8201一样，在连接子和毒素上做出了自己的巧思。
SYD985的研发基于自有ByonZine技术平台，能够让药物在血液循环中保持稳定。从结构上来看，SYD985通过可降解的val-cit连接子将DNA烷化剂杜康霉素与弹头曲妥珠单抗相连接。
在弹头的选择上，SYD985与大部分HER2 ADC一样，使用了曲妥珠单抗。在毒素上，SYD985则采用了duocarmycin，它可以与DNA小沟结合破坏细胞和核酸结构，以导致肿瘤细胞死亡。
更重要的是，duocarmycin衍生物作为前药，仅在肿瘤中被激活，到达体内循环时半衰期很短，理论上来说这可以减少了药物的全身毒性。
在药物抗体比（DAR）这一指标上，与目前大多数ADC药物相比，SYD985的DAR较低，仅为2.8。Byondis公司表示较低的药物抗体比，能够减少ADC药物的副作用。
当然，ADC携带的子弹变少了，药物打击效果自然也有所下降。不过，SYD895具有的旁杀效应，在一定程度上也改善了这一问题。总的来说，SYD985并没有抄谁的作业，属于一款新型ADC。
但是，布局早、结构新和药物能否获批上市之间并不存在着决定关系。即便作为一款ADC新药，SYD985仍然遭到了FDA的无情拒绝。
5月15日，Byondis宣布，收到FDA就SYD985的生物制品许可申请发出的完整回复函（CRL）。虽然Byondis只提到，FDA需要更多的信息来支持审批决定。
但通过对SYD985的临床数据进行复盘，我们不难发现SYD985的上市遭遇暂停并非没有预兆。
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打不过的DS-8201
如果一句话简单概括SYD985的上市被拒，那应该是“既生瑜，何生亮”。
SYD985申请的适应症是，HER2阳性不可切除局部晚期或转移性乳腺癌。
在2017年SYD985布局这一适应症时，这一适应症还属于未满足的临床需求。2018年，SYD985还获得了FDA授予的快速通道资格。
但是到了2019年，DS-8201获FDA批准上市的适应症，与SYD985撞车了。
当时DS-8201获得的是加速批准，针对这一适应症的临床试验结果也还未完整出炉，或许是抱着“搏一搏，摩拜变摩托的心理”，SYD985的临床试验并未就此停止。
2021年9月，SYD985公布了名为TULIP的三期临床试验结果，这一试验比较了SYD985与医生选择的方案（PC）治疗方案，治疗HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者的效果。
结果显示，SYD895达到了主要和次要临床终点。具体而言，在无进展生存期这一主要终点上，SYD985组为7.0个月，PC组为4.9个月。在次要终点总生存期上，SYD985组为20.4个月，PC组为16.3个月，可以看到SYD985为患者带来了4个月的生存期改善。
值得注意的是，总生存期这一指标的P值为0.153（0.05的P值通常被认为是可接受错误的边界水平），这也意味着与对照组相比SYD985带给患者的生存期改善并不显著。
虽然临床数据并不算惊艳，但2022年7月，Byondis还是向FDA递交了SYD895的上市申请。尴尬的是，就在2022年12月，DS-8201公布了DESTINY-Breast 02临床试验的完整结果。
同样是针对HER2阳性不可切除和转移性乳腺癌患者，在主要终点无进展生存期上，DS-8201组为17.8个月，医生选择的疗法组为6.9个月。在次要终点上，DS-8201组与医生选择的疗法组的总生存期为 39.2 vs 26.5 个月。
没有对比就没有伤害。
虽然这两项临床试验并非头对头临床试验，但也不难看出，与DS-8201能为患者带来的超长生存期改善相比，SYD985的表现平平。
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未被临床验证的安全性
当然了，DS-8201也并非完美，因为间质性肺炎这一不良反应，DS-8201也遭到不少诟病。如果SYD985能够有更好的安全性，或许也有机会突围。此前，Byondis也曾表示SYD985的卖点是更好的安全性。
但我们发现，就安全性而言SYD985的表现也并没有更好。
具体来说，SYD985主要的安全问题在于眼毒性，有38.2%的患者出现了角膜炎、结膜炎。同时，SYD985与DS-8201一样存在着间质性肺炎问题，有7.6%的患者出现了间质性肺炎，更是有两位患者因此死亡。
更重要的是，SYD985的药物治疗窗较窄。药物治疗窗，是指药物浓度太低不产生治疗效应，浓度太高则产生难以耐受的毒性。在这两个浓度之间限定一个合理治疗区域，该浓度区域常称为“治疗窗”。
通常来说，治疗窗越窄，也就意味着用药剂量或血药浓度一旦出现小的差异，就可能导致治疗失败或严重的不良反应。
像DS-8201的剂量最高能爬坡到8mg/kg，而与DS-8201相比，SYD985的治疗窗还要窄得多。
在SYD985的一期临床试验中，在1·5 mg/kg 队列有一名患者因为疾病进展死亡，而药物剂量达到2·4 mg/kg时，就发生了剂量限制性毒性作用，一名患者因为肺炎死亡。最终，SYD985选择了1.2mg/kg作为用药剂量。
总体而言，药物效果一般、安全性也一般，针对的也不是未满足的临床需求。在这种情况下，SYD985上市遇阻也就不难理解了。
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ADC乱战中的护身符
过去的两年时间里，ADC赛道一度是创新药领域中热度最高的地方。
越来越大的ADC交易额、越来越多的ADC交易案例，一度让每个身处其中的人对ADC赛道“上头”，不管是传统药企还是Biotech都纷纷加入到了ADC的研发队列中。
但很显然，并不算每个ADC都会有未来，那些临床数据不够硬的ADC药物，最终很难在ADC的乱战中活到最后。
FDA对于SYD985的拒绝，便是最好的佐证。虽然，大家对于DS-8201的问世，将会将阻碍其他ADC药物的未来这件事已经有预期。但在ADC的热潮下，很多人选择将这种隐忧自动屏蔽。
但SYD985的经历，再一次强调了这一点，在美国市场，HER2 ADC想要上市必须展示出超凡的实力。
并且可以预想，FDA对于ADC的严格把控一定不会只出现在HER2 靶点上，随着各靶点的ADC热度都在升高，未来在trop2、Claudine 18.2这些热门靶点上，或许也会上演同样的剧情：吃饱的只有领头羊。
回到国内来说，眼下国内监管还未要求药企以DS-8201作为对标。然而，随着DS-8201的横空出世以及越来越多的选手参赛。国内监管也必将会提高监管的标准，大批量的me too ADC药物，大概率在也难有未来。
最终，整个ADC赛道都会迎来一波“出清”的过程，而只有真正的强者，才能在这场乱战中，获得更大的生还可能。
文／方涛之
