转自：氨基观察
2023年了，PD-1还值得看吗？
值得。2022年，仅K药和O药两款PD-1抑制剂的销售额就达到 291亿美元，折合人民币2022亿元。而2022年，中国创新药市场规模预计不超过1640亿元。
在压倒性的数据面前，没有人会怀疑PD-1的潜力。
你可能会说，美国是美国，中国PD-1自有国情。毕竟国内的现实是，十几款PD-1卷生卷死，PD-1价格击穿地板。
但实际上，国内PD-1市场仍然有一块尚未被开垦的土地，那就是PD-1耐药市场。
PD-1虽然效果强悍，但也逃不脱耐药的宿命。研究显示，约60%患者对PD-1治疗没有应答，也有不少应答者在最初反应后出现了获得性耐药。更重要的是，潜在的耐药机制在很大程度上仍然不为人知。
这导致PD-1耐药领域存在很大的未满足的临床需求。如何安排这类患者的后续治疗，克服PD-1耐药问题，是摆在肿瘤治疗面前的一大现实问题。
更重要的是，随着价格下降，对于国内患者来说PD-1已经触手可及。这也意味着，如今PD-1的市场有多广袤，未来PD-1耐药的市场就会有多火爆。
对于PD-1，我们还有很多未知，需要始终保持敬畏与进取之心。
面对这样一片应许之地，嗅觉敏锐的药企也已经行动起来了。
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药王的难言之隐
即便要成为新药王的PD-1，也有一个大烦恼，耐药性问题。
根据顶级医学期刊《柳叶刀》上一项PD-1安全性、活性、免疫相关性的研究，有高达60%的患者，会对PD-1出现原发性耐药。也就是说，60%的癌症患者压根对PD-1没有任何反应。
在本就所剩不多的患者中，还有一部分患者会随着用药时间的拉长，逐渐对PD-1产生耐药性，也就是获得性耐药。
目前对于获得性耐药的发生率并无明确的统计，在不同的瘤种中，患者发生PD-1获得性耐药的概率也并不相同。
不过，我们仍能以几项临床试验为窗口，大致了解PD-1获得性耐药的发生率。
在O药开展的Checkmate 032试验以及K药开展的Keynote 180试验中，食道癌患者的的PD-1获得性耐药发生率为42%~71%；在O药开展的Keynote 048试验，以及D药的HAWK临床试验中，头颈癌患者的PD-1获得性耐药发生率则在35%~54%之间。
从上述试验数据来看，PD-1耐药的比例并不算低。试想一下，如果能够解决PD-1耐药问题，将会有相当大一部分患者从中获益。
那么如何解决这一问题？正所谓，知己知彼百战不殆，与癌细胞的作战更是如此。要想解决PD-1的耐药问题，就要了解耐药问题的发生机制。
事实上，PD-1耐药机制相当复杂，至今研究人员对PD-1耐药的机制尚未完全研究清楚。不过，根据目前已有研究，PD-1的耐药问题，多多少少都和T细胞出了问题脱不开关系。
我们知道，PD-1抑制剂的作用是“踩刹车”，解除免疫系统抑制，让免疫卫士T细胞对癌细胞大杀特杀。
但铁打的士兵也有想“摸鱼”的时候，T细胞也不例外。一旦T细胞不想再奋斗了，在这种情况下PD-1再怎么打鸡血，也激发不了T细胞的斗志。
而导致T细胞怠工的原因还不在少数。当抗原呈递机制受阻或者下调，接收不到信号认不出癌细胞，T细胞摆烂；当IFN-γ通路异常敏感性丢失，T细胞又罢工；当持续受到慢性炎症刺激，导致T细胞耗竭，再度罢工......
除了内部原因，外部原因也可能会导致PD-1耐药问题，比如肿瘤微环境的抑制。
肿瘤为了能够更好生存，会为自己打造一片适合生长的土壤，即肿瘤微环境。肿瘤微环境不仅会让周围的细胞产生免疫抑制，还会帮助肿瘤细胞逃避免疫攻击。
比如，当肿瘤中的趋化因子如CCL2、CCL5、CCL7与CXCL8与受体结合后，会将免疫细胞招募到肿瘤微环境中，抑制T细胞功能，进而导致PD-1耐药的发生。
简单理解，就是T细胞周围都是一帮狐朋狗友，这种情况下，即便PD-1嗓子喊破嗓门，受到蛊惑的T细胞也不肯干活了。
当然，PD-1出现耐药的原因纷繁复杂，上述也只是部分原因，但这也为研究人员提供了研发对抗耐药思路。
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PD-1耐药的应对之策
正所谓，兵来将挡水来土掩。目前，研究人员正在探索多种方式，来应对PD-1耐药。
比如从肿瘤微环境入手，既然肿瘤微环境会影响PD-1的效果，那我们便可以从改变肿瘤微环境下手。
改变肿瘤微环境的方式有多种，比如，可以通过PD-1联合化疗的组合疗法，来改变肿瘤微环境，应对PD-1耐药。
具体来说，化疗可以通过增加新抗原复合物提高癌细胞的免疫原性，诱导免疫细胞死亡，以改变肿瘤微环境中细胞因子环境。
在临床实验中，PD-1联用化疗的效果也得到了证实。在一项临床试验中，接受PD-1治疗后病情出现进展的患者，再次接受了化疗药物地西他滨联合PD-1卡瑞利珠单抗的治疗，结果显示患者的无进展生存期，比仅使用PD-1单药患者显著延长。
同样，PD-1与抗血管药物联合应用，也能改变肿瘤微环境。
肿瘤的生长和发展离不开血管的补给。血管不仅提供氧气和营养物质，还清除废物，可谓是肿瘤生长中的一大帮凶。抗血管生成药物能够逆转由组织缺氧和免疫抑制细胞引起的免疫抑制，使得肿瘤微环境由免疫抑制型，转变为免疫支持型，这对于抵抗癌症的发展至关重要。
而针对T细胞耗竭的情况，我们可以想办法重燃T细胞的斗志。
既然只靠PD-1发出的刺激信号，叫不醒装睡的T细胞，那么可以通过作用多个靶点一起刺激T细胞。比如，通过PD-1和CTLA-4、LAG-3等免疫检查点抑制剂协同治疗。共抑制免疫检查点受体的表达上调，能够放大共刺激信号，以激活T细胞的战斗力。
LAG-3与PD-1这一对搭档，便在试图攻克PD-1耐药问题。2023年ELC大会上，一项LAG-3单抗联合K药的临床试验展示出攻克PD-1耐药的潜力。临床试验显示，对PD-1/PD-L1耐药的二线转移非小细胞肺癌来说，在接受双免治疗后，83%的患者出现了肿瘤生长减速、目标病变缩小。
当然，除了上述方法，对抗PD-1耐药还有许多策略仍在研究中，比如溶瘤病毒联合PD-1疗法、ADC联合PD-1疗法、个性化的新抗原疫苗等等。
总而言之，魔高一尺道高一丈，通过持续探索，PD-1耐药问题总会找到解法。
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下一个应许之地
PD-1领域还有没有机会？
当然有。PD-1耐药领域，就有着广袤的临床未满足需求。
由于不同癌种的PD-1耐药发生率并不相同，我们以肺癌这一大癌种来举例。
根据国家癌症中心2022年发布数据，2016年中国新发肺癌82.8万人，其中70%的晚期肺癌患者患者符合PD-1/L1抑制剂单药或联合化疗作为一线标准治疗。
在这部分患者中，又有约70%患者会出现耐药。这也就意味着，有40万患者可能会出现PD-1/PD-L1耐药。并且，对这部分患者而言，目前仍没有太多好的治疗方法。
这还仅仅是肺癌，考虑到PD-1广谱抗癌药的性质，针对PD-1耐药患者的药物开发，堪称一个新蓝海。
这也给内卷的PD-1市场，提供了一个破卷的解题思路，从解决PD-1耐药问题入手。
事实上，国内已有不少玩家围绕这一未满足的临床需求展开布局。比如，信达生物/来凯医药、思路迪/微芯生物、万春医药等国内玩家，都开展了PD-1联合疗法治疗PD-1耐药的临床试验。
也有一些玩家另辟蹊径，选择以双抗的形式应对PD-1耐药。如康方生物的PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利，目前也针对PD-1/PD-L1耐药的晚期非小细胞肺癌展开了临床研究。
过去，以PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗，改变了肿瘤的治疗格局，但耐药问题限制着PD-1的想象空间。
寻找和扩大PD-1的获益人群是免疫治疗时代的新挑战，也是新时代的机会。谁能成功打这扇大门，谁就可能获得丰厚的回报。
你准备好来探索这片应许之地了吗？
文／方涛之
