转自：氨基观察
该如何看待内卷？
坦白的说，有利有弊。对于任何一个行业而言，内卷未尝不是好事，因为只有内卷才会吸引大量资源投入，助推行业快速发展。
KRAS靶向药的研发就是如此。过去几十年，KRAS都被认为是“不可成药”的癌症靶点，这也限制了它的发展。但一切都在安进撞线之后得到改变。
入局KRAS G12C抑制剂领域的国内药企已不再少数，甚至可以说是卷出天际。
放眼全球市场，必然不需要这么多KRAS G12C抑制剂。换句话说，相当一部分入局者将会成为泡影。
但依然会有人脱颖而出。核心原因在于，KARS升级赛已经开始。入局者中，不只有同质跟随者，更有带着better梦想入局的选手。
他们或希望研发效果更好、安全性更高的药物，或希望克服现有药物耐药的难题，或希望研发针对更多KRAS突变的抑制剂。
不难预见，在这些探索者的积极推动下，KRAS靶向药将会迎来一个又一个里程碑。
内卷的A面，是大部分药企将会成为泡影；但内卷的B面，则是KRAS靶向药的研发在加速向前。
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降低毒性，向一线疗法挺进
KRAS靶点的竞争序幕才刚刚开始。
虽然安进率先冲线，Mirati紧随其后，但KRAS G12C抑制剂还有很大的扩展空间。当前获批的KRAS抑制剂，仅限于其它治疗失败的患者，也就是末线治疗。
对于一款肿瘤药物来说，只有尽可能的往前线推进，才能覆盖更多患者群体，带来更高的商业价值。
但现有的KRAS G12C抑制剂，往前线推进的难度不小。核心原因在于，毒性太大。
就拿安进的Lumakras来说，单药20%以上的三级副作用某种程度上已经限制了其使用。Lumakras希望借助联合疗法突围则是更难。
当Lumakras与多种不同的检查点抑制剂联合使用时肝毒性率攀升至30%以上，有时根据组合的不同甚至高达60%。这一切都意味着，Lumakras将很难进入NSCLC的前线治疗。
也正因此，对于KRAS G12C抑制剂的研发来说，降低毒性至关重要。这也是当前药企努力的方向。
例如，礼来就表示，其KRAS G12C抑制剂LY3537982的毒性要显著低于前辈们。
根据礼来最新公布的1期数据，在LY3537982单药治疗组中，仅4.8%患者发生≥3级治疗相关不良事件。这些数据有助于将LY3537982与其它标准治疗联用，一线治疗癌症患者。
不仅是礼来，罗氏、Frontier Medicines和Quanta Therapeutics等小型生物技术公司也均表示，自己研发的药物有望在未来击败安进等领先者。
至于结果如何，让我门继续看下去。
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曲线突围，挽救耐药患者
当然，突围之路有多个选项。某种程度上来说，挽救耐药患者也是一个前途光明的路径。
肿瘤治疗最大障碍是耐药性必然会出现，KARS靶向药也难以避免这个问题。根据现有研究来看，KARS G12C抑制剂治疗后的患者耐药性问题就极为突出。
继发性耐药产生的机制较多，不仅包括肿瘤细胞产生新的突变导致耐药，更包括上下游信号通路的抑制，甚至包括鳞癌到腺癌之间的转换等。
这也导致，KRAS-G12C抑制剂治疗后耐药患者的比例不在少数。一项研究显示，接受Mirati公司adagrasib治疗后的患者，45%发生了耐药性，其中18%的患者存在多重耐药机制。
向来，耐药患者存在较大的临床未满足需求，也就意味着广阔的商业机会。目前，也有药企开始瞄准KARS G12C抑制剂耐药患者这一群体。
领先者依然是礼来。
在今年AACR年会上，礼来公布的LY3537982的1期临床试验结果显示，其还纳入了接受过KRAS抑制剂治疗的患者。
根据结果来看，在14位曾接受过一种KRAS抑制剂治疗的患者中，总缓解率为7%，疾病控制率为64%。
相比于初治患者38%的总缓解率和88%的疾病控制率，LY3537982针对经治患者的效果并不算突出。但不管怎么说，其依然有望给更多患者带来继续生存下去的机会。
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走出G12C，靶向更多KRAS突变体
除了满足更为前线以及耐药的需求，药企们的探索还包括走出G12C，靶向其它KRAS突变体。
KRAS靶点突变位点太多，被分成了诸多细分子集，包括G12C、G12D、G13D突变等等。
极度分裂的情况下，KRAS靶点细分子集的患者群体规模并不大。
以美国市场为例。如下图所示，虽然美国每年新发肿瘤患者中，KRAS突变患者数量超过10万人。但占比最高的G12D突变，新发患者人数不过5.1万人，而像G12V、G12C等则是更少。
但不管怎么说，这些群体都有极大的临床未满足需求。随着KRAS G12C抑制剂完成了历史性的突围，靶向其它KRAS突变体的大战也已经打响。
目前，KRAS G12D抑制剂领域研发最为火热。今年的AACR年会上，Affini-T Therapeutics、Quanta Therapeutics以及安斯泰来等药企均带来了靶向KRAS G12D突变体在研新药的最新进展。
国内药企也没有落下，包括恒瑞医药、加科思、艾力斯、益方生物等药企均在领域加速布局。
与此同时，泛KARS突围战也已经打响。所谓“泛KARS”，指的是针对所有KARS突变，更为艰难但价值也更大。
虽然距离完全攻克KRAS靶点还有困难，但在KRAS G12C突变领域迎来突破之后，针对KRAS突变的药物研发，已经迎来黄金时代。
对于创新药研发来说，内卷会消灭价值，但也会加速新价值的创造。
文／朱来
