转自：氨基观察
“Dupixent（度普利尤）的销售峰值将超过100亿欧元”。2021年2月份，赛诺菲在“Capital Markets Day”上这样预计。
很快，赛诺菲发现，预测太保守了，因为度普利尤的表现太出色了。2022年，赛诺菲将度普利尤销售峰值的预期提高到130亿欧元。
但目前来看，这一预测依然过于保守。3月23日，赛诺菲宣布，度普利尤治疗慢阻肺（COPD）的三期临床，达到主要终点和所有关键次要终点。
这不仅意味着度普利尤有望成为首款治疗慢阻肺的生物药，更意味着其销售额峰值将进一步抬高。
根据2022年财报，赛诺菲此前关于度普利尤销售峰值的预测中，并未包含慢阻肺适应症。眼下，一些分析师已经预测，度普利尤的销售峰值将会超过180亿欧元。
这是否意味着，度普利尤将会成为药王修美乐的继任者呢？
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下一个百亿炸弹
自身免疫疾病领域，新王注定不会缺席。
面对复杂的发病机制，在医学界持续探索之后，依旧能冒出不少重磅免疫靶点。比如，IL-4Rα靶点，这是Ⅱ型炎症的重要靶点之一。
在人体内，辅助T细胞分为Th1和Th2两种，分别导致Ⅰ型和Ⅱ型两种不同的免疫反应。
Ⅱ型免疫反应最初是帮助人体攻击病原体，但当这种攻击过于强烈时，就会出现不分敌我，统统攻击的情况，过强的免疫反应使人体自身受到伤害。
在这一过程中，通风报信的IL-4（白细胞介素4）与IL-13（白细胞介素13）起到了很关键的作用。
IL-4会向辅助T细胞发信号，让外周血和组织中的IgE（免疫蛋白E）和嗜酸性粒细胞水平增高，使得机体出现过敏反应；IL-13则向B细胞和单核细胞发信号，调节炎症和免疫反应。
如果能阻断IL-4和IL-13这两个给Ⅱ型免疫反应通风报信的调节因子，便能阻断Th2炎症的中枢通路，抑制过强的免疫反应。
巧合的是，IL-13和IL-4作为配体要和相应受体结合才能发挥功能，它们俩结合的受体中都有IL-4受体α亚基。也就是说，IL-4Rα是Ⅱ型炎症因子的重要通路。
那么事情就变得简单了，用IL-4Rα抗体与IL-4Rα结合，IL-13和IL-4自然无从与受体结合，也就无法通风报信。
赛诺菲和再生元研发的IL-4Rα单抗，度普利尤单抗便是根据这一机制设计，并且效果非常不错。上市后，销售额水涨船高，2022年收入已经达到82.93亿欧元。
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修美乐的继任者？
度普利尤销售额的飙升，与其全球市场扩张及适应症拓宽有关，后者最为核心。
度普利尤获批的首个适应症，是特应性皮炎。但目前，其已经可以治疗结节性痒疹、嗜酸性粒细胞性食管炎、慢性自发性荨麻疹以及哮喘等自身免疫疾病。
适应症不断拓宽，意味着度普利尤的患者群体规模不断增长。正在此基础上，度普利尤销售额持续上涨。
如今，度普利尤单抗又解锁了新适应症：慢阻肺。
在第三阶段Boreas试验中，临床数据显示，与服用安慰剂的患者相比，使用度普利尤单抗患者慢阻肺恶化的几率降低了30%。
这意味着，度普利尤又将解锁了一个大适应症。慢阻肺会损害患者肺部并导致进行性肺功能下降，症状包括持续咳嗽和呼吸困难，不仅可能损害进行日常活动的能力，还可能导致焦虑、抑郁和睡眠障碍。
其发病机制主要与吸烟有关，因此患者群体规模较大。目前，仅在美国大约有30万伴有2 型炎症的慢阻肺患者。
由于异质性，慢阻肺是一种众所周知的难以治疗的疾病，十多年来没有批准任何新的治疗方法。目前，度普利尤有望成为新选择，也意味着有较好的商业化前景。
当然，度普利尤能够解锁的适应症还未到终点。根据财报，度普利尤治疗天疱疮等多个适应症，均处于3期临床阶段。
未来，若度普利尤解锁更多适应症，其天花板还有望继续提升。那么，度普利尤的天花板将会有多高呢？让我们期待一下。
目前，国内包括康乃德生物、博安生物、三生国健、康方生物、百奥泰、荃信生物等多家药企，也均入局了IL-4Rα抗体的研发。这其中，谁又能脱颖而出呢？
文／朱来
