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消灭流感战役,为什么打了100年

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转自:氨基观察

新冠和流感,此消彼长。

随着新冠感染高峰退去,大家的日子似乎恢复了久违的宁静。但变数却在悄然间发生。

2月份开始,一些人开始有发烧、咳嗽、肌肉酸痛等新冠症状,自测的新冠抗原盒却只显现出“一道杠”(阴性),这引起了更多人的“恐慌”。

罪魁祸首最终浮出水面,流感。

2月22日,据北京疾控中心发布的报告,过去一周报告病例数排名第一的为流行性感冒,超过新冠病毒感染病例。

流感不仅在北京爆发。国家流感中心数据显示,我国流感病毒检测阳性率较前一周继续上升,数据表明,甲型H1N1流感病毒在检测样本中占比最高,达到71%。

与流感反复缠斗百年,我们早已认识到流感和其他所有的传染病一样,可防、可控,并不需要对它过分恐慌。

只不过,流感卷土重来的例子又一次提醒我们,在真正的黎明到来之前,我们需要做的事情有很多,经历的周期也可能会很长。

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缠斗百年的老对手

人们普遍认为,流感大流行早已是人类历史的一部分。

人类对流感最早的认识,可以追溯到公元前412年。当时,古希腊医生希波克拉底的著作中,描绘了一些类似于流感的症状。

此后,这些症状每年都会困扰我们。在个别年份,甚至还会出现全球大流行的情况。

比如1580年,流感起源于亚洲,蔓延到非洲,然后沿着小亚细亚和西北非洲的两条走廊传播到欧洲,摧毁了无数的城镇和乡村。

但更令人恐惧的记忆,在1918年。

这一年,被称为“西班牙流感”的病毒席卷全球,夺去了约5000万人的性命,威力远远超过第一次世界大战,被称之为“历史上最大的医学大屠杀”。

遗憾的是,当时我们依然无法全面的认识到敌人的存在。直到1932年,英国人威尔逊・史密斯成功将病原体流感病毒分离出来,人类才真正见识到这一令人恐惧的对手。

至此,人类与流感的大战全面打响。1944年,疫苗首先在美国出现;1966年,首款针对流感的抗病毒药物正式上市。

然而,距离胜利我们依然还有很遥远的路要走。1900年以来,全球总共经历了4次流感大流行。

大流行一次又一次袭来,也不让人意外。

一方面原因在于,流感病毒在自然界的宿主众多,想要彻底消灭流感并不容易。并且作为RNA病毒,流感病毒可以感染宿主细胞,使得病毒的扩散其为快速。

另一方面原因在于,流感病毒有着很强的突变特性,没有疫苗对所有流感变异株有效,这也使得传染在持续发生。

看起来,人类要想彻底消灭流感,还有很长的路要走。当然,药企们也一直在努力,未来或许也会有药企成功实现突围,给我们带来更好的保护的同时,创造惊人的财富。

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疫苗研发的圣杯

预防流感的最佳方法是接种疫苗。

当前,流感疫苗包括灭活全病毒疫苗、减毒活病毒疫苗、病毒体疫苗、亚单位疫苗等不同技术路线组合。国内,包括华兰生物、百克生物、科兴生物等10余家药企,均在供应不同技术路线的疫苗产品。

各技术路线的疫苗都有其优势,但也有局限性。一个共性是,它们对新变异毒株的周期偏长。这导致,我们的疫苗研发难以跟上节奏。

基于流感病毒突变较高的特点,目前疫苗研发的策略是提前预判毒株的演变,从而提前制定针对性的疫苗。

但是,预判并不一定准确。匹配良好时具有40%至60%的保护效力;当疫苗与最新流行的毒株不匹配时,有效性可能只有10%。这也对疫苗研发提出了更高的要求。

基于此,目前衍生出了两种疫苗的大方向:其一,通用流感疫苗,可诱导针对许多流感亚型的广泛交叉反应;其二,可扩展的疫苗平台,可以快速生产以应对新出现的新毒株。

最人憧憬的无疑是通用流感疫苗。这一领域,药企探索的是更够带来更广泛保护效果的抗原靶点。遗憾的是,这一研发方向的挑战较大。

相比之下,可扩展的疫苗平台或许是更现实的路径。

在流感疫苗的研发中,mRNA技术一直被寄予厚望。核心原因在于,mRNA技术有望带来跨时代的改变。mRNA流感疫苗具有“更快”的潜在优点。

“更快”体现在两个方面。一是研发端,因为技术平台的便利性,mRNA疫苗前期的研发节奏较快;

二是生产端。从工艺来看,制造mRNA疫苗相比于重组蛋白疫苗要更简单,有助于加速疫苗批准和分发的节奏。Moderna为代表的多家药企,均有相应的管线进入临床阶段。

不过,这一研发方向也有挑战。不久前,Moderna流感疫苗之一mRNA-1010的期中数据分析,就不尽如人意。

在甲型H3N2流感和甲型H1N1谱系的血清转化率上具有优势,在甲型H3N2的中和抗体滴度比上具有优势,在甲型H1N1的几何平均滴度比上具有非劣效性。

然而,在对抗乙型流感病毒方面,mRNA-1010完败。其针对乙型Victoria、Yamagata流感病毒的血清转化率和几何抗体平均滴度,均未达到非劣效性结果。也就是说,mRNA-1010的效果不如灭活疫苗。

虽然一款多价的流感疫苗预防甲型流感病毒是主要目标,预防乙型流感病毒只是次要目标,但这依然意味着,mRNA-1010与灭活疫苗Fluarix Tetra相比,潜在优势或许没有那么明显。

如何给我们带来更好的疫苗,还有待疫苗企业们给出答案。

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药物攻克的方向

相对于大部分疾病,面对流感,我们已经无需过分恐惧。毕竟,当前已经有较好的治疗手段。

比如,我们最为熟知的抗流感神药奥司他韦(达菲)。在国内,奥司他韦也有诸多药企布局,包括东阳光药、齐鲁制药、石药集团、科伦药业、成都倍特药业、博瑞医药、上药中西制药等。由于集采,奥司他韦价格已大幅下降。

作为一款神经氨酸酶抑制剂,奥司他韦可以阻断流感病毒“逃窜”路线,起到控制病情的效果。不管是治疗还是预防流感,均有不错的效果。

不过,疫苗存在有待攻克的圣杯,治疗药物也有需要改进的地方,那就是克服耐药性。

金刚烷胺是全球第一款上市的流感药物,但如今已经销声匿迹。核心原因就在于,其对几乎100%的病毒都具有耐药性,因此临床使用受限。

正是在这一背景下,第二代流感药物,诸如奥司他韦等相继面世。但它们也躲不过耐药性的命运。

尽管奥司他韦是目前使用最广泛的第二代抗流感药物,但H1N1流感病毒已经在过去几十年中表现出奥司他韦耐药性。

一项研究结果显示,目前有3.76%的甲型H1N1病毒具有奥司他韦耐药性,这可能是一个隐患。

由于我们无法预测下一个菌株类型,它们的毒力或由流感病毒引起的下一次流行病/大流行的严重程度,我们应该为开发新型抗流感药物做好准备。

这些药物需要对所有菌株和亚型具有广泛的反应性,更好的生物利用度,更容易的管理途径和更小的不良反应。

总的来说,面对流感病毒,我们手中的利剑需要不断升级。

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总结

虽然新冠与流感此消彼长,但我们并不需要过分恐慌。当下,我们的疫苗依然足够给力,治疗药物也足够。

更何况,在新冠疫情影响之下,人们戴口罩、勤洗手防疫观念已经大幅加强。这也就意味着,即便流感有抬头的趋势,但在严格防疫措施的保护下,流感大规模传播的可能性并不大。

当然,要想就此把流感消灭也不现实。未来,我们有可能彻底战胜病毒吗?答案是未知的。但我们,终究会越来越强。

文/朱来

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