原标题：从癌症的生成机制出发，挖掘抗癌药的投资机会 来源：富途资讯
近日，FiercePharma公布了2019年全球药物销售额榜单Top 10。由下图可得，在Humira之后的则是一系列超级抗肿瘤药物，前10名的药物销售榜单里有6个是抗癌药物：
从上图我们可以了解到，这些抗癌药物的功能似乎又不一样，如默沙东的Keytruda是防止癌细胞逃离人体的免疫、新基的来那度胺是抑制血管生成、强生的伊布替尼则为靶向药，但它们的共同特点均为癌症治疗药物。
这是为什么呢？本文会以通俗易懂的方式为大家讲解癌细胞的生长、逃离人体免疫监控等，最后为大家挖掘癌症药物的投资机会。
癌细胞生成机制
第一个环节：DNA复制时出错
任何细胞的诞生都是源于DNA，癌细胞也不例外。癌细胞的诞生首要原因是正常细胞的DNA出错了。2017年《科学》（Science）杂志发表了一篇研究：他们对常见的32种癌症的基因突变，进行了风险因素的分析。结果出人意料，癌症基因突变最大的危险因素不是环境也不是遗传，而是随机错误。
引起癌症基因突变的因素中，最主要原因是染色体复制过程中发生的随机错误，这个因素占到了66%。而环境因素和遗传因素，加一起也只占34%。如骨癌的基因突变：随机错误占了99.5%，遗传占0.5%；甲状腺癌，随机错误占98%，遗传占1.5%；
原因很简单，首先细胞的分裂需要染色体的复制，然后把遗传信息平均分配到两个新细胞里。但是这个工作量太大了，人的基因组有31.6亿个碱基对，每次分裂这31.6亿个碱基对都要复制一次。工作量太大就难免出错，随着这些错误不断累积，犯的错就会越来越多，那么变成癌基因的概率就会越大。
《科学》（Science）杂志上的一篇研究指出，中年人食管的上皮细胞，尽管在显微镜下看起来形态和正常细胞一模一样，但是进行的基因分析发现，已经有一半以上的细胞都发生了和癌症相关的基因突变。所以，年龄才是引起癌症最大的风险因素，由下图我们可以看出，平均寿命越长的国家，癌症发病率越高。「活得久」是患癌症的最大单一风险。
数据来源：菠萝因子
第二个环节：抑癌基因发生突变
人体每天都会产生大量不合格的细胞，但这些不合格的细胞并不能在人体生存。主要是因为人体有细胞凋亡机制，让这些不合格细胞自我销毁。指挥细胞进行凋亡的基因叫做抑癌基因，著名的P53是其中一种抑癌基因，可以指挥不合格细胞自我销毁。
但如果抑癌基因发生突变，便无法指挥不合格细胞自动销毁，那么癌细胞便有幸可以活下来了。
第三个环节：促血管形成提供充足养分
我们都知道，任何细胞的生存都离不开营养物质供应（血管），癌细胞也不例外。但非常值得注意的是，癌细胞的特点是增长快且无限分裂，那么就注定癌细胞需要更多的血管提供营养物质。
癌细胞特别灵活，可以促进血管形成的信号增多，且减少抑制血管形成的信号，这样便可以源源不断地为肿瘤组织供应养分。所以在临床上，多数恶性肿瘤通常血流丰富。医生们甚至用这个特点区分良性和恶性肿瘤。
当癌细胞顺利逃过了前三个环节，但接下来还要面临以下几个环节。
第四个环节：逃离人体免疫系统监控
在正常情况下，人体的免疫细胞会主动寻找和攻击癌细胞。但是有些癌细胞也闯过去了，这些癌细胞会伪造一张「假身份证」，躲过人体免疫系统的监控，顺利闯关。这种机制叫做癌细胞的免疫逃逸。
T细胞有「人体卫士」之称，可以识别人体的肿瘤细胞并进行杀伤攻击。但是肿瘤细胞是比较狡猾的 ，它看到T细胞上有个蛋白叫做PD-1，然后肿瘤细胞便伸出一个PD-L1蛋白（是PD-1的配体），当两个小手（PD-1与PD-L1）结合后，便提供了抑制性信号，诱导了T细胞凋亡、抑制T细胞的活化和增殖。
图片来源：如医全球好药
第五个环节：不断补充端粒长度
我们人体的正常细胞分裂是有极限的，2009年这个机制的发现获得了诺贝尔医学奖，这就是染色体末端都有端粒。每次细胞分裂，端粒就缩短一部分。正常细胞分裂50次左右，端粒也就消耗光了。没有了端粒，细胞只能死。
但是癌细胞不同，它的细胞里有种酶，可以不断地补充端粒的长度，保证癌细胞可以无限次分裂。
资料来源：谷歌，斗瘤
（注：目前市场上基于端粒效应用于延长端粒的「端粒酶类」药物，旨在延长人体寿命，但有些病例因服用增强端粒酶活性的药物从而导致患癌。）
第六个环节：癌细胞转移
正常细胞会按照导航，循规蹈矩，不会乱长，胃里的细胞永远也不会长到鼻子上去。但是癌细胞不同，他们能在组织内部和组织间灵活移动，也就是癌症容易发生侵袭和转移的原因。癌细胞会疯狂乱长，其终点是带着人体同归于尽。
图片来源：清华大学生物科技研究所
抗癌药物投资机会
过去，当人类对癌症的机理还未清楚的时候，治疗手段更多的是手术切除和化疗。当肿瘤为良性肿瘤时，手术的效果是非常明显的。但当肿瘤为恶性肿瘤时，说明癌细胞已发生转移，医生的手术切除已不能解决问题，进而需要化疗、放疗等。
化疗，是一种全身性治疗手段，是主要肿瘤治疗手段之一。化药的作用原理通常是阻断细胞分裂，进而抑制癌细胞生长，癌细胞的增殖比正常细胞快，所以化药不仅会杀伤肿瘤细胞，也会将正常细胞和免疫（抵抗）细胞一同杀灭。（简单点理解，化疗药是杀敌一千，自损八百）
随着人类对癌细胞认识，我们已针对癌细胞的相关环节研发了相关的药物。只要摧毁癌细胞的其中一个环节，便抑制癌细胞在人体存活，这些治疗方案较化药和放疗的效果更明显、副作用更低。
现在我们治疗癌症的主要方案集中在第一、三和四环节。
1）靶向药
靶向药，又被称为「生物导弹」，针对已经明确的致癌位点的治疗方式，药物进入体内便使肿瘤细胞特异性死亡，又不会波及肿瘤周围的正常组织细胞。所以，相比于化药，靶向药效果更明显，副作用低，但容易产生耐药性。（靶向药产生耐药性的原理和抗生素是一样的）
举个例子：在中国的肺癌患者中，整体有30%左右携带EGFR突变，每年新增EGFR基因突变的肺癌患者为22-29万，非常庞大的市场。根据下图，EGFR基因突变的癌症药物有第一代到第三代，主要是因为患者使用一年易瑞沙/特罗凯/凯美纳之后，会产生耐药性，可能需要服用第三代的阿斯利康的奥西替尼。
数据来源：网络公开资料，富途证券整理（截止2020年3月）
重点关注标的公司：阿斯利康、诺华、百时美施贵宝、默沙东等
2）血管内皮生长因子抑制剂
血管内皮生长因子抑制剂，就是针对癌症组织有血管丰富的特点，抑制血管生长，也就抑制了肿瘤的生长。从2019年的全球Top10药品销售情况，我们得知血管内皮生长因子抑制剂有罗氏的贝伐珠单抗，排第六名。
数据来源：网络公开资料，富途证券整理
罗氏的「安维汀」于2004年2月获得FDA的批准，是美国第一个获得批准上市的抑制肿瘤血管生成的药。随着「安维汀」广泛使用，目前已经成为欧美市场抗肿瘤治疗的基础用药，但副作用是会引起癌症病患严重的并发症，例如使结肠癌患者肠穿孔。
国内情况：2010年罗氏的原研药安维汀进入中国市场，2017年以近60%的价格降幅进入国家乙类医保目录。国内首仿贝伐珠单抗生物类似药的齐鲁制药「安可达」于2019年12月在国内上市，且纳入医保目录。信达生物的达攸同®是第二个获批的国产贝伐珠单抗生物类似药。另外，恒瑞医药、盛迪亚生物、绿叶制药联合博安生物、贝达药业联合海正生物、百奥泰今年也先后提交新药上市申请。
重点关注标的：罗氏、信达生物、恒瑞医药、绿叶制药、贝达药业等
3）PD-１抑制剂
与过去的外科手术、化疗、放疗、靶向药、血管内皮生长因子抑制剂的治疗方法非常不同，PD-1抑制剂是属于免疫治疗方法。简单点理解就是，前者本质均为外部干预，借助于外援，帮着人体杀敌人。而后者的PD-1免疫治疗是激发人体的免疫系统来消灭癌细胞，免疫疗法也被称为这个时代最有前景的癌症治疗方法。
PD-1抑制剂直接与人体的T细胞结合，那么癌细胞便无法与人体的T细胞结合，便启动人体免疫系统来消灭癌细胞。所以从理论上来讲，PD-1抑制剂是适用于多个癌症，如肺癌、肝癌、胃癌等。另外，PD-1抑制剂不会产生耐药性，可以长期使用。
图片来源：埃默里大学癌症研究院
根据全球Top10全球药物销售额榜单来看，2019年PD-1抗体方面表现亮眼：默沙东的Keytruda（K药）和BMS的Opdivo（O药）分别以111.3亿美元和80.6亿美元的销售额，排名第二、第五。默沙东的K药较去年排名上升一位至第二名，增幅54%，预计2022年有望登顶成为「药王」。
数据来源：网络公开资料，富途证券整理
国内情况：据相关数据统计，2020 上半年恒瑞医药、信达生物、百济神州、君实生物这四家药企的PD-1药物销售额已超35亿元。
恒瑞医药是国内医药行业龙头，有强大的医药代表等销售能力，所以2020H1的PD-1抑制剂销售额超20亿。
信达生物的达伯舒®（信迪利单抗注射液）作为唯一列入国家医保药品目录的PD-1抑制剂。进入医保后，达伯舒®的价格更亲民，降幅超 60%，在销售的渠道上有更多的保障。与此同时，信达生物和礼来制药扩大了合作，礼来将会把达伯舒® 推向国外市场。
百济神州在研发投入上最舍得「花钱」，但亏损也最为严重。仅 2020 年上半年，百济神州研发投入高达 40.68 亿元，同比增长约 70%，远超同类企业。
总体而言，信达生物略有优势，四家药企基本处于同一起跑线，仍难分胜负。
重点关注标的：默沙东、百时美施贵宝、信达生物、恒瑞医药、百济神州
总结
从科学的角度简单地为大家分析癌细胞生成机制的几大环节：DNA复制时出错-抑癌基因发生突变-密集的血管提供养分-逃离人体免疫监控系统-不断补充端粒长度-癌细胞转移。
随着人类对癌症的认知，我们已针对以上的几个环节研发出相关的抗癌药，如靶向药、血管内皮生长因子抑制剂和PD-1抑制剂。与过去的外科手术、化疗、靶向药等治疗方法都不同，PD-1抑制剂是属于免疫治疗方法，也被称为这个时代最有前景的癌症治疗方法。
参考文献：
《一篇图文教你懂得:PD-1/PD-L1免疫抑制剂是如何发挥抗肿瘤作用的》
薄世宁《癌的生成机制：同归于尽的疯狂跑车》
薄世宁《癌症：时间的老朋友》
编辑/elisa
