作为近年来高速增长的细分赛道，BTK抑制剂市场加速涌入新的搅局者。
日前，阿斯利康公布了Ⅲ期临床试验ECHO研究的关键结果：与标准治疗相比，Calquence（阿卡替尼）联合化疗和免疫疗法，将未经治疗的套细胞淋巴瘤（MCL）患者的疾病进展或死亡风险降低了27%。
无独有偶，Nurix Therapeutics也在近日公布了其BTK靶向降解剂NX-5948在复发难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中的积极结果，在经过大量预处理的患者群体中观察到的客观缓解率为69.2%，包括具有BTK抑制剂耐药突变的患者。
BTK早期被当作血液瘤靶点来开发，从第一代共价抑制剂伊布替尼上市以来，目前全球已有6款BTK抑制剂获批上市，包括艾伯维和强生的伊布替尼、阿斯利康的阿卡替尼、百济神州的泽布替尼、吉利德和小野制药的替拉鲁替尼、诺诚健华的奥布替尼以及礼来的第三代BTK抑制剂Pirtobrutinib。其中，伊布替尼、泽布替尼，奥布替尼和阿卡替尼已在国内获批上市。
获批上市的6款BTK抑制剂
在业内看来，BTK抑制剂研发火热的同时，新的市场格局也悄然发生变化。百济神州国际化的立足点主要在血液瘤领域，仅泽布替尼收入占2023年公司全部产品收入近60%。随着阿斯利康、赛诺菲等竞争对手在临床试验中展现的出色数据，百济神州在BTK抑制剂领域面对的竞争也日益激烈。
“三足鼎立”变“四国争霸”
AZ持续发力，礼来虎视眈眈
阿卡替尼是阿斯利康在2015年支付70亿美元购买Acerta Pharma多数股权时获得的，在2017年获美国FDA批准上市用于治疗MCL，是全球第二款获批的BTK抑制剂，也是首个获批的第二代BTK抑制剂。2023年，阿卡替尼的销售额为25亿美元，增长23%。
阿斯利康公布的Ⅲ期临床试验ECHO研究的关键数据显示，阿卡替尼与苯达莫司汀和利妥昔单抗联合使用，在未经治疗的MCL患者中，与标准化疗免疫疗法（苯达莫司汀加利妥昔单抗）相比，在无进展生存期（PFS）上显示出统计学上显著且临床上有意义的改善，并在总体生存期（OS）上显示出有利趋势：1）与标准化疗免疫疗法相比，阿卡替尼联合方案降低了27%的疾病进展或死亡风险。接受阿卡替尼联合治疗的患者（n=299）的中位PFS为66.4个月，而接受标准化疗免疫疗法的患者为49.6个月（n=299）。2）OS的次要终点显示，与标准化疗免疫疗法相比，阿卡替尼联合方案显示出有利趋势，进一步支持了这种联合方案的临床益处。在这次分析时，OS数据尚未成熟，试验将继续评估OS作为关键的次要终点。3）阿卡替尼联合方案降低了36%的疾病进展或死亡风险，接受阿卡替尼联合治疗的患者中位PFS未达到，而接受标准化疗免疫疗法的患者为61.6个月。在这组分析中，阿卡替尼联合方案在OS上也显示出有利趋势。
阿斯利康认为，阿卡替尼不仅成为首个展现比标准化疗免疫疗法更佳总体生存趋势的BTK抑制剂，还有潜力成为首个获得美国FDA批准用于MCL一线治疗的BTK抑制剂。
2023年3月，阿卡替尼获得了国家药品监督管理局（NMPA）的附条件批准上市，用于既往至少接受过一种治疗的成人MCL患者。随着阿卡替尼的加入，中国BTK抑制剂市场的竞争格局发生了显著变化。
此前，国内BTK抑制剂市场主要由伊布替尼、泽布替尼和奥布替尼等药物主导，形成了“三足鼎立”的局面。阿卡替尼的获批，使得国内市场竞争升级为“四国争霸”的局面，进一步加剧了这一细分市场的竞争态势。
泽布替尼作为百济神州的代表产品，在2023年全年全球销售额达到了13亿美元，成为国产创新药中首个突破十亿美元销售额的里程碑，成功跻身全球生物制药领域的“重磅炸弹”药物行列。
然而，随着更多药企竞相布局，BTK抑制剂的研发进展不断取得突破，百济神州的竞争对手正在用力扩大治疗范围，也让其在该领域面临更多的挑战压力。
除了阿斯利康的阿卡替尼外，BTK抑制剂的“后浪”——礼来的Pirtobrutinib也正在虎视眈眈。
相比于第一代BTK抑制剂，第二代产品在脱靶不良反应方面总体来说具有较大改进。然而随着药物的广泛应用，患者的耐药也随之出现。前两代BTK抑制剂均采用共价机制，当患者的肿瘤产生耐药性突变之后，它们就无法与BTK共价结合，即使切换到另一种BTK抑制剂也是无效的。
2023年1月，礼来的第三代BTK抑制剂Pirtobrutinib率先在美国获批上市。Pirtobrutinib是非共价可逆BTK抑制剂，它与BTK结合不依赖于C481位点，而是通过与BTK蛋白产生氢键结合，因此不受突变影响，从而降低耐药性的发生。
临床试验显示，Pirtobrutinib治疗既往接受过共价BTK抑制剂患者的总体缓解率达到50%，其中13%的患者达到完全缓解。同年10月，Pirtobrutinib在中国的上市申请拟纳入优先审评，用于既往接受过BTK抑制剂治疗的复发或难治性MCL成人患者。
值得一提的是，礼来为了证明Pirtobrutinib是BTK抑制剂中的“Best in class”，在BRUIN MCL-321研究中选择“以一敌三”，头对头伊布替尼、泽布替尼、阿卡替尼。目前，Pirtobrutinib在美国已经获批了MCL、慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞性淋巴瘤3个适应症（两次加速批准）。礼来预计，2030年Pirtobrutinib将在慢淋市场占据60%市场份额，对应30亿美元的年销售额。
在2023年报中，百济神州的BTK抑制剂泽布替尼全年销售额突破13亿美元，同比增长129%。泽布替尼的爆发式增长也让百济神州的亏损持续收窄，业内认为，考虑到泽布替尼是百济神州的拳头产品，想要扭亏为盈，百济神州依然需要泽布替尼的进一步放量增长，但随着竞争对手的不断涌入和新药的陆续上市，百济神州面临着更加严峻的市场挑战。
群雄割据 “后来者”奔涌
BTK百亿美元市场硝烟四起
随着科技不断进步和新药研发能力的显著提升，新一代的BTK抑制剂相继获批上市，并在靶向性、化合物的优化，以及减少药物间相互作用等方面取得了显著进步，BTK抑制剂全球销售额呈快速增长趋势。
据弗若斯特沙利文预计，随着肿瘤患者人数增加以及该药的适应症不断扩大，2025年全球BTK抑制剂的市场规模有望达到200亿美元，2030年有望达到261亿美元。其中，中国市场自2017年伊布替尼获批上市后，预计2025年市场规模将达到131亿元，并将于2030年扩大至225亿元。
中国BTK抑制剂市场规模 来源：Frost&Sullivan
与此同时，BTK抑制剂的治疗潜力和广阔前景也吸引了各大制药企业或研发机构争相入局研发。自2013年伊布替尼上市以来，全球已有6款BTK抑制剂相继获批。当前BTK已是国内外各大药企扎堆的热门靶点，除已上市药物，全球进入临床试验阶段的管线仍有上百条。
一直以来，艾伯维的伊布替尼都被视为BTK抑制剂的代名词。基于先发优势，伊布替尼向市场证明了BTK抑制剂在血液瘤中的价值。伴随适应症的不断扩增，伊布替尼的营收也在持续攀升。上市以来，伊布替尼累计销售额近500亿美元，连续数年进入全球畅销药TOP10。其中，2021年，伊布替尼的全球销售额创下97.77亿美元的营收峰值，艾伯维甚至一度将伊布替尼视作“药王”修美乐的接班人。
不过，随着新一代BTK抑制剂阿卡替尼、泽布替尼、奥布替尼等陆续杀入，BTK领域霸主伊布替尼的市场压力与日俱增。自2021年出现销售额下滑后，在2023年，伊布替尼的全球销售额仍超过68亿美元，依然占据五成以上市场份额。在美国市场，艾伯维2023年伊布替尼收入35.96亿美元，今年一季度收入为7.84亿美元，销售额持续下滑。
随着2026年12月的专利期临近，众多国内企业已经提前布局，准备进入伊布替尼仿制药市场。目前，至少有10家国内企业在积极开发伊布替尼的仿制药。同时，国内在研的BTK抑制剂产品也非常活跃，至少有20款产品已经进入临床研究阶段。其中，赛林泰、恒瑞医药以及和正医药等企业的产品进度较快，有望在未来几年内陆续上市。
在原研药、国产创新药和国产仿制药的共同竞争下，加之国内集采政策的推动，BTK市场格局将产生巨大变化。在这样的环境下，后来者要想获得竞争优势，打造差异化优势至关重要。
目前获批的BTK药物都属于小分子抑制剂，容易产生耐药等问题。为了进一步提高药效和克服耐药性问题，很多药企在开发BTK的蛋白质降解靶向嵌合体（PROTACs），如百济神州的BGB-16673、海思科的HSK29116、Nurix的NX2127和NX-5948等。
其中，百济神州的BTK降解剂BGB-16673已经公布了初步数据，这些数据显示了该在研药物在临床前模型中对BTK的靶向降解能力，能够克服C481S耐药突变，有望突破BTK抑制剂耐药性问题。值得一提的是，BGB-16673目前拥有“势均力敌”的对手——NX-5948。Nurix Therapeutics也在最近公布了旗下NX-5948 1a/b期临的优异数据。在基线为四线的CLL患者中，NX-5948均能使患者获得快速、深度的缓解，客观缓解率（ORR）高达69.2%。
BTK抑制剂想要进一步成长，还需要探寻到新的发展路径。现阶段BTK抑制剂的百亿美元市场，全部基于血液瘤之上，为了追求差异性，也有赛诺菲、诺华等BTK玩家在探索BTK在其他疾病如自免领域中的应用。
2024年4月，赛诺菲宣布BTK抑制剂Rilzabrutinib（SAR444671/PRN-1008）治疗持续性或慢性免疫性血小板减少症（ITP）成年患者的Ⅲ期LUNA 3试验达到了主要终点。截至目前，全球范围内尚未有一款BTK抑制剂在自身免疫性疾病领域中获批。Rilzabrutinib是赛诺菲免疫学产品管线中的潜在重磅药物之一，业界观点认为，Rilzabrutinib有望成为下一个自免领域的“王炸”。
市场观点指出，随着技术的发展，BTK抑制剂的迭代仍在不断进行中，从共价到非共价再到降解剂，从血液瘤到自免领域的变迁。随着更多药企进入BTK这一热门赛道，市场竞争也将愈演愈烈。总体来看，BTK抑制剂市场正处于一个快速发展和变革的时期，技术进步、适应症扩展、市场竞争加剧以及政策变化等因素共同推动着这一领域的前进。未来，BTK抑制剂有望为更多患者带来更好的治疗选择。
编辑：chun
