原标题：神州细胞二回科创板，与石药集团的协议协商遭关注 来源：资本邦
1月6日，资本邦讯，北京神州细胞生物技术集团股份公司(神州细胞)回复科创板二轮问询。
神州细胞是一家领先的创新型生物制药研发和产业化开发公司，专注于恶性肿瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病和遗传病等多个治疗和预防领域的生物药产品研发和产业化。经过十多年的生物制药技术积累和创新，神州细胞已建立覆盖生物药研发和生产全链条的高效率、高通量技术平台，并自主研发了多样化及具有特色的单克隆抗体、重组蛋白、疫苗等生物药产品管线。神州细胞致力于为国内及国际患者提供高质量、低成本的治疗选择，满足日益增长的国内外生物药市场的巨大需求，树立领先的生物制药品牌。
第二轮问询中，上交所共对神州细胞提出12个问题，分别关于公司独立性、与石药集团的合同等方面。
根据招股书披露，神州细胞于2018年9月与石药集团就SCT400达成《产品许可及商业化协议》，约定在协议签署、与NMPA进行提交新药上市申请前的会议、NMPA受理产品上市申请、产品获批上市后等里程碑节点，石药集团将向神州细胞支付合计不超过6.5亿元的款项。神州细胞已收到石药集团1亿元人民币的不可退换的协议签署首付款;截至本招股说明书签署日，神州细胞已与NMPA完成提交新药上市申请前的会议(即第二个里程碑付款节点)，并向石药集团发出了付款通知;但尚未收到石药集团的款项。双方目前正在就该协议的修订进行协商，双方就此达成的协商结果具有不确定性，相关协商结果可能对神州细胞SCT400的商业化及未来现金流量计划产生影响。
神州细胞需披露截止目前与石药集团相关合同的变化和进展，就该协议的修订进行协商是否达成结果，相关协商的不同结果可能导致的对神州细胞SCT400的商业化及未来现金流量计划产生影响; 神州细胞需说明如神州细胞与石药集团的合作协议后续发生任何变化，发行人2018年不可退换的合同签署的首付款是否还会退回给石药集团;
神州细胞回复:T400的商业化及未来现金流量计划产生影响神州细胞子公司神州细胞工程于2018年9月与石药集团就SCT400达成《产品许可及商业化协议》(以下简称“《商业化协议》”)。基于医药政策和市场环境近一年发生的变化，石药集团向神州细胞提出修改《商业化协议》的建议，但双方后续未能就该协议修改达成一致。根据《商业化协议》的约定，在与NMPA进行提交新药上市申请前的会议、NMPA受理产品上市申请后30天内，石药集团应分别向神州细胞(神州细胞工程)支付1亿元、2亿元的开发进度款。神州细胞已就SCT400于2019年8月27日与NMPA进行新药上市申请前的会议。根据《商业化协议》的约定，石药集团应于2019年9月27日前向神州细胞(神州细胞工程)支付上述进度款。但石药集团未按期支付上述款项，已构成《商业化协议》项下的重大违约。根据《商业化协议》的约定，如果“经合理证据证明，石药集团因其控制范围内的原因违反本协议下的实质义务，且石药集团未在收到神州细胞工程通知后六十 天内纠正违约行为”，“神州细胞工程可在不另行通知的情况下终止本协议”，据此，神州细胞工程已于2019年12月21日向石药集团发出通知终止《商业化协议》。
上述《商业化协议》的终止将导致以下影响：1、对SCT400商业化的影响鉴于上述变化，神州细胞目前计划自建销售团队对SCT400进行市场推广和产品销售，神州细胞根据SCT400的上市进度，正在筹备建立营销团队，初步预计至2020年底前达到50~100人的规模。另外，神州细胞亦不排除与合适的合作方寻求新的商业化合作。2、对神州细胞现金流的影响根据原《商业化协议》的约定，石药集团已支付的1.00亿元开发进度款，由神州细胞(神州细胞工程)所有。神州细胞预计石药集团将不再支付原《商业化协议》约定的已达到的里程碑节点对应的进度款3.00亿元，神州细胞也将不再收到SCT400上市后原计划可收到的进度款不超过2.50亿元。神州细胞中短期现金流量因此受到影响。为应对中短期现金流的资金压力，神州细胞计划通过金融机构贷款、融资租赁等多种方式筹集资金，确保公司运营及业务不受影响。神州细胞工程已于2019年12月9日与交通银行股份有限公司签署授信额度为3.00亿元的《固定资产贷款合同》(其中已按合同约定1.1558亿元用于置换神州细胞的中国农业银行股份有限公司贷款，其余可用于固定资产投资以及临床研究等用途);神州细胞已于2019年12月17日与中关村科技租赁股份有限公司签署总价为2,200万元的《融资租赁合同》;神州细胞已于2019年12月30日与拉萨爱力克、中国农业银行股份有限公司北京经济技术开发区支行签订金额为4,500万元的《中国农业银行股份有限公司委托贷款合同》。此外，神州细胞目前仍在跟金融机构和融资租赁公司洽谈融资事宜，神州细胞亦可能通过向控股股东借款获得资金支持，以降低原《商业化协议》终止对神州细胞中短期现金流量的不利影响。此外，因终止《商业化协议》，神州细胞SCT400的商业化安排调整将导致发行人未来现金流量计划发生相应变化，原通过向石药集团收取SCT400产品销售分成的方式获取收益，将可能调整为神州细胞通过自有销售团队实现销售收入，由此可能导致未来销售收入及销售费用同时上升。
截至本说明出具日，神州细胞收到一份河北决策律师事务所出具的《律师函》(落款盖章日期为2019年12月24日)，声称石药集团欧意药业有限公司(以下简称“石药欧意”)与神州细胞工程不存在合同关系，要求神州细胞工程返还石药欧意已支付的人民币1亿元。但根据公开信息，石药欧意是石药集团的境内子公司，石药集团为注册在境外的公司。石药集团在国内的产品开发和商业化业务通常需通过其境内子公司执行。石药欧意即为石药集团指定执行与神州细胞工程之间的《商业化协议》的境内子公司，其于2018年10月向神州细胞工程支付1亿元即为履行石药集团在《商业化协议》项下支付本次合作首付款的义务。2019年6月，石药集团的有关董事亦接受本次发行的相关中介机构的现场访谈，对石药欧意具体执行石药集团签署的《商业化协议》相关事项予以确认。尽管如此，神州细胞与石药集团(包括石药欧意)之间仍可能因此产生纠纷。此外，神州细胞将与石药集团进一步协商或采取法律行动解决因上述《商业化协议》的终止导致的其他后续事项，包括但不限于石药集团应予承担的违约责任、石药集团应予支付已到期的进度款处置等。
神州细胞在招股说明书披露以下内容：神州细胞子公司神州细胞工程于2018年9月与石药集团就SCT400达成《产品许可及商业化协议》。由于石药集团未根据《产品许可及商业化协议》的约定按期向神州细胞(神州细胞工程)支付第二期里程碑付款，上述事项构成《产品许可及商业化协议》项下的重大违约行为，神州细胞已根据《产品许可及商业化协议》的约定于2019年12月21日通知石药集团终止该协议。《产品许可及商业化协议》的终止可能在营运资金、SCT400的商业化模式方面产生影响，亦可能导致神州细胞(神州细胞工程)与石药集团和/或其关联方之间产生争议。
如神州细胞与石药集团的合作协议后续发生任何变化，神州细胞2018年不可退还的合同签署的首付款是否还会退回给石药集团，公司回复：由于石药集团重大违约导致协议无法履行，神州细胞神州细胞工程已于2019年12月21日通知石药集团终止《商业化协议》。根据《商业化协议》的约定，石药集团已支付的开发进度款人民币1亿元为不可退回款项，且神州细胞在履行协议的过程中未有违约行为发生，因此神州细胞于2018年度收到的1亿元开发进度款将不会退回给石药集团。
关于SCT800(重组凝血八因子)、SCT200(EGFR单克隆抗体)、SCT-I10A(PD-1单抗)和SCT1000(14价人乳头瘤病毒(HPV)疫苗)为神州细胞的核心竞争产品品种的原因。
公司回复:SCT800(重组凝血八因子)是治疗甲型血友病的生物药，基于以下原因，神州细胞将SCT800认定为神州细胞的核心竞争产品：1、重组凝血八因子拥有广阔的市场前景,2、SCT800具有工艺技术、生产成本和产能方面的优势.(二)SCT200(EGFR单抗)为神州细胞核心竞争产品品种的原因:SCT200(EGFR单抗)是针对EGFR靶点的广谱实体瘤治疗新药，基于以下原因，神州细胞将SCT200认定为神州细胞的核心竞争产品：1、EGFR抗体拥有较好的市场前景2、神州细胞的SCT200产品拥有潜在更优的疗效.(三)SCT-I10A(PD-1单抗)为神州细胞核心竞争产品品种的原因:1、PD-1单抗药物拥有较好的市场前景2、神州细胞的SCT-I10A产品拥有潜在更优的疗效.综上所述，SCT-I10A是一个按“同类最佳(Best-in-Class)”或“Me-better”为目标研发的PD-1抗体1类新药，在多项临床前研究中已初步显示其具有比国外同类上市抗体药物更好的生物活性和药代动力学特征，同时，神州细胞已启动有关SCT-I10A的多项临床研究且已开展一项III期临床研究，并计划开展与神州细胞自有在研的靶向抗体药物的联合用药临床研究。SCT-I10A属于神州细胞针对恶性肿瘤领域的核心竞争产品。
关于神州细胞是否面临短时间难以克服的现实障碍及对神州细胞的影响，公司回复:我国甲型血友病患者面临的主要问题是血源性和重组凝血八因子供应均不足、进口重组凝血八因子价格昂贵造成的患者自付负担过重。神州细胞的SCT800如可顺利获批上市，凝血八因子供应不足的问题有望得到解决，同时，神州细胞将积极参与国家医保局谈判降低重组八因子的价格以争取产品进入医保目录，降低降低患者的自付负担，提高患者的用药量，改善患者的治疗状况。因此，随着医疗保险和药品供应等条件的改善，限制预防治疗大面积推广的主要因素将会逐步得到解决。神州细胞预计，上述因素在导致凝血八因子销售单价降低的同时，也会促进神州细胞产品上市后的销售量。
关于神州细胞是否符合第五套上市标准的“市场空间大”的原因、具体判断标准以及相关依据，公司回复:神州细胞现有核心且研发进度比较靠前的产品包括SCT800产品、SCT200产品和SCT-I10A产品。有关SCT800产品、SCT200产品和SCT-I10A产品的市场空间情况如下：(一)SCT800市场空间大小分析：由于技术、工艺、临床疗效、定价和市场推广的不确定性，在凝血八因子的先行者优势下，预计到2030年，我国血友病药物市场上，凝血八因子类产品仍然会占据市场的主流，市场份额超过50%，其中，重组凝血八因子药物的市场份额将由2018年的58%增长至2030年的80%。目前受限于产品供应不足、价格昂贵等因素，2018年我国凝血八因子的批签发量仅为3.18亿IU，凝血八因子市场为12.4亿元，存在较大的未满足的临床需求。
2、神州细胞SCT800研发进展、上市后的竞争情况及未来可能的市场份额截至本回复出具日，国家药品监督管理局已受理SCT800的首轮上市申请，预计该产品将于2020年4季度~2021年2季度内获批上市。虽然我国已批准上市多个国产血源性和进口重组凝血八因子药物上市，但SCT800在生产工艺、产能和成本方面具有优势。神州细胞已建立一条设计年产能最高可达到100亿IU的商业化生产线，可以初步满足国内市场用量需求。假定通过医保谈判后，在保障用量的前提下将价格降低到1~2元/IU的水平，显着低于现有进口重组八因子价格，价格方面有望解决进口重组凝血八因子可及性低的问题。由于SCT800具有产能和价格方面的优势，有望成为填补目前的市场空缺的候选药物，并打开预防治疗领域的增量市场。神州细胞将根据国内市场需求增长情况以及国际临床进展及上市情况，后续将适时建立新的生产线，进一步扩大产能，提高凝血八因子的可及性，保障国内外甲型血友病患者的用药需求。
(二)SCT200市场空间大小分析：1、EGFR药物的潜在市场容量。2、神州细胞SCT200研发进展、上市后的竞争情况及未来可能的市场份额神州细胞已开展针对结直肠癌、食管癌、头颈鳞癌、鳞状非小细胞肺癌、三阴乳腺癌和多种实体瘤(含胃癌、肝癌、胆管癌、胰腺癌等)的临床I/II期研究，并计划开展多项联合化疗和联合PD-1抗体的临床治疗临床研究。我国已批准上市的同类产品主要有西妥昔单抗和尼妥珠单抗，另有6个西妥昔单抗的生物类似药处于III期临床研究阶段，3个抗体处于II期临床。但SCT200在临床前和结直肠癌的临床研究结果已初步显示其优于国外已上市同类药物西妥昔单抗和帕尼单抗，具有较好的市场竞争优势，同时，针对头颈鳞癌、食管癌、三阴乳腺癌以及鳞状非小细胞肺癌适应症开展的EGFR抗体临床研究仅有SCT200，此外，如SCT200与SCT-I10A联合治疗并成功获批上市，将有可能成为上述肿瘤适应症的独家优势竞争治疗组合。基于SCT200目前已取得的结直肠癌治疗临床疗效优势和在头颈癌、食管癌、三阴乳腺癌以及非小细胞肺癌适应症的临床研究先发优势，SCT200的上述适应症如能成功获批上市，将可能取得较大的市场份额。
(三)SCT-I10A市场空间大小分析：1、PD-1药物的潜在市场容量。神州细胞SCT-I10A在疗效方面具有潜在的竞争优势，同时，发行人已开展或正在计划开展的有关SCT-I10A临床研究方案国内目前没有或较少有同类产品的临床研究，可预见的针对同类适应症的竞品不多。神州细胞处于临床研究后期或已报产的核心竞争产品SCT800，SCT200和SCT-I10A所针对的临床适应症均具有广阔的市场空间，且国内市场存在较大的未满足临床需求，各产品均具有较强的差异化市场竞争优势潜力，具备占有较大的市场份额的可能性。因此，神州细胞符合《上海证券交易所科创板股票发行上市审核规则》项下第五套上市标准中有关“市场空间大”的要求。
此外，神州细胞在招股书中补充了以下重大事项提示：
(一)公司产品尚未上市销售，公司尚未盈利并预期持续亏损。截至本招股说明书签署日，公司所有产品均处于研发阶段，尚未开展商业化生产销售，公司产品尚未实现销售收入，公司尚未盈利且存在累计未弥补亏损。2016年度、2017年度、2018年度和2019年1-9月，公司归属于母公司普通股股东的净利润分别为-1,214.29万元、-14,127.96万元、-45,325.82万元和-60,040.62万元，扣除非经常性损益后归属于母公司普通股股东的净利润分别为-10,670.39万元、-20,556.61万元、-32,054.69万元和-45,689.46万元，截至2019年9月30日，公司累计未分配利润为-123,779.19万元。未来一段时间内，公司预期存在累计未弥补亏损并将持续亏损。
(二)公司产品管线较多，预期未来需持续较大规模研发投入。报告期内，公司投入大量资金用于产品管线的临床前研究及临床试验。2016年度、2017年度、2018年度及2019年1-9月，公司的研发费用分别为12,020.20万元、18,917.30万元、43,477.25万元及35,699.28万元。截至2019年9月30日，公司产品管线包括21个创新药和2个生物类似药品种，正在开展7项III期临床研究、5项II期临床研究、4项I期临床研究、2项临床研究准备工作以及16项临床前研究(截至本招股说明书签署日，SCT800的首轮上市申请和SCT400的上市申请已获国家药品监督管理局受理)。公司未来仍将持续较大规模的研发投入以推动在研项目完成临床前研究、临床试验及新药上市前准备等研发业务。
(三)公司无法保证其提交的药物上市申请能够获得监管机构的批准。截至本招股说明书签署日，公司仅有1个产品(SCT400)的上市申请和1个产品(SCT800)的首轮上市申请获国家药品监督管理局受理，公司尚未有产品获得上市批准的经验，公司无法保证提交的新药上市申请能够取得监管机构的批准。如公司无法就其在研药品获得新药上市批准，或该等批准包含重大限制，则公司的目标市场可能减少、在研药物的市场潜力可能被削弱。
(四)公司为在研管线配套的生产线尚需较大规模的资金投入。公司尚在建设二期生产基地，该生产基地位于北京经济技术开发区科创七街，与一期生产基地相邻，规划建筑面积为42,000余平方米，包含3条原液生产线和2条制剂生产线，预计于2023年末完工。上述生产基地的设备预计总投入53,000万元，如公司在上述生产基地及生产线建设过程中相关建设情况发生变化，公司可能需投入更多的资金。(五)公司无法保证未来几年内实现盈利，公司上市后亦可能面临退市的风险。截至本招股说明书签署日，神州细胞的全部产品尚处于药物研发阶段，尚未开展商业化生产、销售业务，同时，公司未来几年将存在持续大规模的研发投入，上市后公司的未盈利状态预计持续存在且累计未弥补亏损可能继续扩大。若公司自上市之日起第4个完整会计年度触发《上海证券交易所科创板股票上市规则》第12.4.2条的财务状况，即经审计扣除非经常性损益前后的净利润(含被追溯重述)为负且营业收入(含被追溯重述)低于1亿元，或经审计的净资产(含被追溯重述)为负，则可能导致公司触发退市条件。若上市后公司的主要产品研发失败或者未能取得药品上市批准，且公司无其他业务或者产品符合《上海证券交易所科创板股票上市规则》第2.1.2条第五项规定要求，则亦可能导致公司触发退市条件。根据《科创板上市公司持续监管办法(试行)》，公司触及终止上市标准的，股票直接终止上市。
头图来源：东方IC
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