转自：九洲药业
●该批准基于III期INAVO120研究结果，结果显示，与一线治疗中单独使用哌柏西利和氟维司群相比，以Itovebi™(inavolisib）为基础的方案使无进展生存期延长了一倍以上。
●此次批准有助于解决患有PIK3CA突变的乳腺癌患者的迫切未满足需求，PIK3CA突变是HR阳性疾病中最常见的突变基因之一，与预后不良相关。
●Itovebi是罗氏首个获批用于HR阳性乳腺癌（最常见的乳腺癌亚型）患者的靶向治疗药物，这标志着我们朝着继续为更多乳腺癌患者提供创新药物的目标迈出了重要一步。
Jiuzhou News
2024年10月11日，罗氏公司宣布，美国FDA批准Itovebi™(inavolisib）与哌柏西利和氟维司群联合用于治疗内分泌耐药、PIK3CA突变、激素受体（HR）阳性、人类表皮生长因子（HER2）阴性、局部晚期或转移性乳腺癌的成人患者，这些患者在完成辅助内分泌治疗期间或之后复发。约40%的HR阳性转移性乳腺癌存在PIK3CA突变。
此次批准基于关键性III期INAVO120研究的结果，该研究显示，与单独使用哌柏西利和氟维司群相比，以Itovebi为基础的方案在一线治疗中将病情恶化或死亡的风险降低了57%（15.0个月 vs. 7.3个月；风险比HR=0.43,95%CI：0.32-0.59，p＜0.0001），显示出具有统计学意义和临床意义的益处。在初步分析时，总生存期OS数据尚不成熟，但观察到明显的积极趋势（分层HR=0.64,95%CI:0.43-0.97，p=0.0338[边界为0.0098]）。
关于INAVO120研究
INAVO120研究[NCT04191499]是一项III期随机、双盲、安慰剂对照研究，评估Itovebi™(inavolisib）联合哌柏西利和氟维司群与安慰剂加哌柏西利和氟维司群治疗PIK3CA突变、HR阳性、HER2阴性、局部晚期或转移性乳腺癌患者的疗效和安全性，这些患者的病情在治疗期间或完成辅助内分泌治疗后12个月内出现进展，且未接受过转移性疾病的全身治疗。
关于OXBRYTA®（voxelotor）
OXBRYTA(voxelotor）是一种针对SCD患者的口服、每日一次疗法。OXBRYTA通过增加血红蛋白对氧的亲和力来起作用。OXBRYTA可抑制HbS聚合，HbS聚合可导致红细胞镰状化和破坏，从而出现溶血和溶血性贫血，这是每个SCD患者面临的主要病症。
该研究纳入了325名患者，他们被随机分配到研究组或对照组。主要终点是研究者评估的无进展生存期PFS，定义为从临床试验随机分组到疾病进展或患者因任何原因死亡的时间。次要终点包括OS、客观缓解率ORR和临床获益率CBR。
除了INAVO120外，Itovebi目前还有两项III期PIK3CA突变的局部晚期或转移性乳腺癌正在进行：
NAVO121研究[NCT05646862]：与氟维司群联合治疗HR阳性、HER2阴性乳腺癌（CDK4/6抑制剂和内分泌经治人群），对照组为alpelisib联合氟维司群。
INAVO122研究[NCT05894239]：联合帕妥珠单抗和曲妥珠单抗 VS帕妥珠单抗和曲妥珠单抗，以及医生选择的内分泌治疗，用于HER2阳性乳腺癌的维持治疗。
关于HR阳性乳腺癌
HR阳性乳腺癌是所有乳腺癌中最常见的类型，约占70%。PI3K信号通路在HR阳性乳腺癌中通常失调，通常是由于激活PIK3CA突变所致，这已被确定为对标准内分泌疗法与CDK4/6抑制剂联合使用后产生内在耐药性的潜在机制。
小结
PI3K信号通路相关抑制剂在HR阳性、HER2阴性乳腺癌上的临床开发，基本上将一些重要“据点”都拿下了。2019年获批的PI3Kα选择性抑制剂Alpelisib联合氟维司群拿下了内分泌经治人群，2023年获批的AKT抑制剂Capivasertib联合氟维司群拿下了内分泌和CDK4/6抑制剂经治的人群，2024年获批的PI3Kα选择性抑制剂Inavolisib联合氟维司群和CDK4/6抑制剂，拿下了当下最新临床实践中的更为广泛的人群。
提起HR阳性、HER2阴性乳腺癌，就不得不提CDK4/6抑制剂了，正是由于2015年FDA批准了首个CDK4/6抑制剂哌柏西利，大大加速了这一患者人群治疗方案的迭代，牢牢地与内分泌治疗捆绑在一块。CDK4/6抑制剂在2023年的全球销售额合计超过100亿美元，已成为治疗HR阳性、HER2阴性乳腺癌的中流砥柱。
如最早获批的PI3Kα选择性抑制剂Alpelisib，在临床应用上就显得力不从心了，因为它面对的患者群体几乎都接受了CDK4/6抑制剂的治疗，而它本身却缺乏CDK4/6抑制剂经治的高等级临床证据，因而在2021年Alpelisib又启动了一项相似的临床试验EPIK-B5，专为解决内分泌和CDK4/6抑制剂经治人群。
2023年获批的AKT抑制剂Capivasertib，是目前内分泌和CDK4/6抑制剂经治人群中临床证据最充分的药物，它的获批势必会让Alpelisib的商业化之路更加举步维艰。
但快乐的日子总是短暂的，这次2024年获批的PI3Kα选择性抑制剂Inavolisib，与内分泌和CDK4/6抑制剂治疗捆绑在一块，将治疗线数前移，可以同时蚕食 Alpelisib和Capivasertib的市场份额。
药物开发是一个充满神奇的地方，这三款药物本来是相似度极高的竞品，但由于CDK4/6抑制剂的介入，使得它们在没有经过头对头临床试验的情况下，就已经决出胜负了，因为临床实践中适合Alpelisib和Capivasertib的患者人群将越来越少。
而且Inavolisib也是信心满满的，既要抢先拿下前线治疗，也不忘了巩固后线治疗的地位，在CDK4/6抑制剂经治人群里与Alpelisib进行头对头试验（试验代号INAVO121），未来这一试验若取得阳性结果，其它两款药物的商业化日子将更加艰苦。
▲临床在研PI3Kα选择性抑制剂竞品图
（capivasertib为AKT抑制剂）
▲临床在研PI3Kα选择性抑制剂结构图
（capivasertib为AKT抑制剂）
参考文献
1.https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2024-10-11
（转自：九洲药业）
