转自：PharmaBlock药石科技
工艺概述
口服固体制剂，作为患者最能接受的给药方式，也是新药开发的首选，具有较高的市场普及率。常用的口服固体制剂的剂型包括：散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂等。近年来，随着人们对药品质量的要求不断提高，使得制剂工艺也趋于规范化和连续化。
口服固体制剂的生产工序较多，一般包括：原辅料的预处理、混合、制粒、干燥、总混、压片、包衣等一系列工序，并根据剂型的差异选择不同的工序。如把粉状原辅料进行混合后直接分装即得散剂，将混合物制粒后分装可得颗粒剂，将颗粒装胶囊可得胶囊剂，或颗粒压片可得片剂，进一步包衣可得包衣片。
图-1. 固体制剂的制备工艺流程
在所有工序里，制粒是固体制剂生产过程中最重要的工序之一。对于粉末状物料，通过制粒可以：①改善物料的流动性及可压性；②防止各混合成分的分离，确保原料药在混合物料中的均匀分散；③调整物料堆密度，改善粒度分布；④减少粉尘飞扬及器壁的粘附；⑤改善制剂终产品（胶囊剂、片剂等）的溶出特性。常用的制粒工艺主要分为三大类：湿法制粒工艺、干法制粒工艺及其他制粒工艺，具体制粒方法见下表。
表- 1. 制粒工艺分类和方法
其中高速剪切湿法制粒是应用最广泛的制粒方式，本篇将介绍其原理、相关的设备、常用辅料、关键工艺参数及放大考虑。
湿法制粒原理
湿法制粒是在粉状物料中加入适宜造粒液制备颗粒的方法。粉末靠造粒液的架桥或黏结作用聚结在一起，并在机械力的作用下分离成具有一定大小和形状的颗粒，随后通过干燥形成更永久的结合。这其中湿颗粒的形成主要分为三个关键步骤：润湿与成核(wetting & nucleation)，固结与增长(consolidation & coalescence)，破坏与磨损（breakage& attrition）。每个步骤过程见下图（图-2）。
高速剪切湿法制粒的设备
典型的高速剪切湿法制粒机主要由一个混合罐体（mixingbowl）、搅拌桨（impeller）和切刀（chopper）组成。混合罐体的形状可以是圆柱形或圆锥形（见图-3），并可以配备一个控温夹套，通过使循环冷/热水通过夹套来实现冷却或加热罐体内物料的目的。搅拌桨可以通过轴心的旋转来混合罐体内的干物料，并分散造粒液，搅拌桨的转速一般在100~500rpm范围内。切刀可以破坏润湿后的物料团块使其分散成更小的颗粒，切刀的旋转速度可以从1000rpm~3000rpm。根据搅拌桨的方向和位置，高速剪切制粒机可以分为立式（vertical）和卧式（horizontal）两种（见图-4），其中立式高速搅拌制粒机还可以分为顶驱式（top-driven）和底驱式（bottom-driven）（见图-4）。
湿法制粒的常用辅料
不同的辅料能够提供一系列不同的功能性作用，例如：稀释剂能够增加制剂的体积及重量；粘合剂能黏结混粉并起到造粒作用；崩解剂可以增强片剂的崩解效果；润滑剂能改善粉体的流动性及抗粘性、并能够调整制剂产品的溶出释放特性等。一般来说，在口服固体制剂中辅料对制剂的影响取决于其在制剂组分中的用量及其对应的功能性——在制剂组分中用量越低的辅料对产品的影响也会越小，但不排除部分情况下一些辅料即使用量很低但对生产工艺及产品质量仍能造成很大影响。因此，制剂开发过程中选择合适的辅料至关重要，对辅料功能及其理化性质的深入了解，有助于我们评估其对产品质量及生产工艺的风险，并选择合适的产品开发策略。
对于湿法制粒工艺，常用的辅料根据功能类别包括：稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂等。代表性辅料及典型用量范围见下表。
表- 2. 湿法制粒的常用辅料及用量范围
高速剪切湿法制粒的关键工艺参数
对于高速剪切湿法制粒工艺，其影响混粉性质及终产品质量的CPPs（Critical Process Parameters，关键工艺参数）一般包括以下参数：搅拌桨速度、切刀转速、加液量、加液方式、加液速度、制粒时间、制粒锅的装载量和几何构型等。但在实际产品的开发过程中，一般会优先使用相似几何构型的制粒锅（优先考虑同一生产商的不同型号设备），在生产或放大时锅的装载量尽量保持一致，以减小生产、放大的风险。因此，上述几个CPPs最终可简化为搅拌速度、切刀转速、加液量、加液方式、加液速度、制粒时间等。
搅拌转速：
搅拌转速会影响湿法制粒过程中颗粒的固结、生长及破碎过程，从而影响颗粒的性质（粒度分布、颗粒密度、压缩度等），这一影响过程是由包括物料的机械性质、加液量、制粒时间等多因素综合的复杂结果。一般来说，在湿制粒过程中提高搅拌桨转速会得到更紧实的颗粒，但其可压性亦会降低。搅拌桨转速一般对放大时有较大影响，是最受关注的参数之一；为降低放大风险，一般根据下面公式原则进行放大：
上述公式中，w1和w2分別代表放大前与放大后的搅拌桨速度（转/分钟），D1和D2分别代表放大前与放大后使用的搅拌桨直径，n是一个幂常数，具体多少取决于我们所使用的放大规则。当根据Fround数进行放大时，n=0.5；依据经验指数放大时，n=0.8；维持恒定的搅拌桨尖端角速度不变时，选择n=1.0。而用的最多的还是n=1.0，即在放大过程中遵守搅拌桨尖端角速度不变。
切刀转速：
在湿法制粒过程中，切刀的作用可以将受造粒液（粘合剂溶液或纯溶剂）润湿后的大团块破碎成小团块或小颗粒，从而促进造粒液的均匀分散，并能够使颗粒得到进一步的增长。切刀转速在特定情况下也会影响搅拌桨转速，有相关研究（Briens&Logan,2011）显示，在使用某型号的湿法制粒机，进行高速剪切湿法制粒过程中，物料在制粒锅中的运动状态，从切刀转速为1000rpm，搅拌转速为300rpm时的无影响（颗粒呈现良好的三维流化状态）；到搅拌速度为700rpm时物料的流化状态中断，此时切刀成为了颗粒保持流化运动的阻碍；再到搅拌速度最大时物料又恢复流化状态，此时制粒锅内壁结块的物料削弱了切刀对物料流化的阻碍作用。通常情况下，一个固定的切刀转速一般适用于所有规模的湿法制粒，且切刀速度对颗粒粒径的影响较小。
加液量：
加液量是指造粒液的用量，造粒液可以是高聚物粘合剂的溶液，如聚维酮K30的水溶液，也可以是单一或多元溶剂体系，如使用纯化水或75%乙醇做造粒液。加液量是湿法制粒过程中最关键的参数之一，以乳糖作填充剂的处方为例，增加纯化水用量可以提高颗粒的液体饱和度，从而增强颗粒的聚结能力。加液量的多少与处方因素有直接关系：以纯化水体系的造粒液为例，处方中（尤其是API与填充剂）水溶性好的成分越多，对水的需求量相对越少，也越容易发生过度制粒。故加液量对最终制粒结果的影响是大于搅拌转速及制粒时间的：若加液量偏少，搅拌速度及制粒时间对颗粒性质的影响将不那么明显；若加液量偏多，搅拌转速及制粒时间的稍微变化，将对制粒结果发生较大影响，如颗粒的粒度分布、溶出情况等的显著变化。
在放大过程中，加液量也会随着批量的增加而发生变化，且这种用量变化未必以某种倍数关系进行变化。故为降低放大风险，一般在小试阶段先摸索某一范围内的加液量对制粒结果的影响，折算出制粒风险较低的加液量与内加物料的占比区间范围，并参考该占比区间范围，对放大批次的加液量进行摸索。
加液方式：
湿法制粒的液体加入方式一般有蠕动泵软管泵入或压力罐喷液加入这两种，实验室条件不足时亦可以通过手工倾倒的方式进行加液。根据经验，使用蠕动泵软管泵入最终得到颗粒的粒度分布较宽，且大颗粒较多；而使用压力罐喷液加入最终得到的颗粒粒度分布较窄，大颗粒也相对较少。当然这种结论不能一概而论，更多取决于处方因素，如处方中水溶性成分占大多数时，最终颗粒的PSD（Particle Size Distribution，粒径分布）受加液方式影响较大，这时候选择喷液加入比软管泵入或手工倾倒的方式相对要好，因为可以防止局部物料过湿。
加液速度/加液时间：
加液速度与加液时间呈反比关系，因此在制粒过程中也可以通过控制加液时间来达到控制加液速度目的。有相关研究表明，加液速度对制粒过程的影响较小——加液速度（加液时间）对颗粒的增长过程及最终颗粒的性质（包括粒度分布、低密度、孔隙率等）的影响，不及搅拌转速、制粒时间及加液量等参数。
因此，有些公司习惯在放大过程中，保持与小试阶段相同的加液时间。但在机械混合效率较低，处方中含有较高浓度的粘合剂，或者处方本身加液量较大的情况下，降低加液速度（延长加液时间）可以避免出现物料局部的过度润湿及出现大团块的风险，从而有助于造粒液在处方中的充分分散。因此，在实际放大过程中，可以适当延长加液时间来降低过快加液对制粒的影响。在另一种方法中，对放大批量的加液时间可以按以下公式计算：
制粒时间：
制粒时间是指所有的造粒液（粘合剂溶液或纯溶剂）全部加入到湿法制粒锅中后，在搅拌桨及切刀的参与下，于湿法制粒锅中继续混合搅拌制粒的时间。在制粒阶段，颗粒会持续发生固结、增长的同时，大颗粒亦会发生破碎，直到达到稳定的粒度分布状态。一般在较短的制粒时间内，颗粒粒度分布不会发生明显变化，但随着制粒的持续进行，在高速搅拌及大量造粒液的作用下，颗粒的机械性质将发生变化，颗粒逐渐致密化，孔隙率降低，使得颗粒内部的水分被挤压到颗粒表面，从而加剧颗粒的聚结，导致更大更致密的颗粒（过度制粒），这将对产品的质量属性（如溶出度）造成不利的影响。故需要我们对制粒过程的参数（搅拌转速、加液量及制粒时间）进行谨慎设计，避免过度制粒的发生。
制粒时间在放大过程中没有像搅拌转速那样有通用公式可循，反而用得最多的是在实际操作过程中设置范围而不是固定值。不过也有科学家推荐制粒时间可根据搅拌桨速度而定：即保证放大后总的搅拌转动次数不变。那么根据公式，制粒时间和搅拌桨直径成正比，但这种算法在锅体积变化较小时还能说得通，但若锅体积变化较大则说不通。一般在实验室阶段或小批量下，推荐的制粒时间范围在30sec ~ 2min；在商业化生产阶段或批量较大时，推荐的制粒时间范围一般在2 ~ 5min。
其他因素：
除了上述几个CPPs，产品的CMAs（criticalmaterial attributes，关键物料属性）、粘合剂的加入方式（干粉加入或配成溶液加入）、对最终颗粒是追求流动性还是可压性等，也会影响我们对工艺参数的设计，并决定最终的颗粒特性，因篇幅原因不做细说。
药石科技制剂研发生产服务平台
目前，山东药石拥有高剪切湿法制粒生产系统，可实现物料从湿法制粒到流化干燥、再到整粒工序的密闭环境下的转移，减少交叉污染及粉尘暴露的风险（见图-5）。
图- 5 山东药石的高速剪切湿法制粒系统
药石科技制剂研发团队秉承以客户为中心的服务理念，为全球合作伙伴提供由临床前至商业化生产一站式制剂研发生产服务。制剂核心研发团队具有多年海内外大型制药企业及CDMO公司研发及管理经验，70%以上研发人员为研究生学历，具有生物药剂及工业药剂学，材料学，制药工程技术背景，深入了解临床前至不同临床阶段创新药制剂开发要点。基于药石一体化服务平台，满足CDMO, CRO, CMO等多样化合作模式；擅长多种口服生物利用度改善方案，口服缓控释技术，拥有丰富的无定形固体分散体技术临床产品交付经验。
药石科技的制剂生产基地——山东药石药业有限公司位于山东德州，生产线建设符合中美GMP要求，于2021年6月取得药品生产许可证并投入使用，可满足全球客户在临床1~3期及商业化阶段口服固体制剂生产、临床样品包装及贴签的服务需求。喷雾干燥及热熔挤出两条无定形固体分散体生产线可支持难溶性药物制剂生产，全防爆片剂及微丸包衣生产线可支持多种膜控型缓控释制剂生产。
参考文献
[1]. 崔福德,龙晓英.药剂学.北京:人民卫生出版社,2011
[2]. Parikh, D.M.(Ed.). Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology (3rd ed.). CRC Press. 2010;183-203.
[3]. AJIT S. NARANG,SHERIF I.F. BADAWY. Handbook of Pharmaceutical Wet Granulation Theory andPractice in a Quality by Design Paradigm. 2019; Chapter 1:3-35; Chapter7:203-259.
[4]. Simon M.Iveson, James D. Litster, Karen Hapgood, Bryan J. Ennis, Nucleation, growth andbreakage phenomena in agitated wet granulation processes: a review. PowderTechnology. 2001; 3-39.
[5]. Margot Fonteyne, Jurgen Vercruysse. Process Analytical Technologyfor continuous manufacturing of solid-dosage forms. Trends in AnalyticalChemistry 67 (2015) 159–166.
[6]. Wei Meng, Lalith Kotamarthy, SavithaPanikar, Maitraye Sen, Shankali Pradhan, Michaelis Marc, James D. Litster, FernandoJ. Muzzio, Rohit Ramachandran. Statistical analysis and comparison of acontinuous high shear granulator with a twin screw granulator: Effect ofprocess parameters on critical granule attributes and granulation mechanisms. InternationalJournal of Pharmaceutics. 2016; Volume 513, Issues 1–2,Pages 357-375.
（转自：PharmaBlock药石科技）
