转自：一度医药
丨猎药人俱乐部研究团队整理
一项针对10家制药公司的10种新抗癌药物的评估显示，开发一个新产品的中位时间为7.3年，中位成本为6.48亿美元。许多生物制药公司出于商业考虑，选择了开发风险较小、上市速度较快的“me-too”或“fast-follow”药物。这种策略在一定程度上导致了药物靶标的重复和适应症的重叠。以热度最高的肿瘤学研发管线为例，在研数量最多的药物包括CD19和PD-1/PD-L1单克隆抗体，以及针对EGFR或HER2的靶向疗法。相比较于美国，中国的药物开发靶点更倾向于集中在部分热门靶点上，前十靶点的集中度占到了19%，而美国数据为11%。
中美靶点研发集中度分布图
不过值得欣喜的是，针对ADC药物，国内药企在部分靶点的研发上已经占据了全球领先的位置。
国内药企ADC药物研发上领先的靶点分布
01
“靶”向“胃”来，Claudin18.2熠熠生辉，国产ADC蓄势待发
紧密连接蛋白（Claudin，CLDN）在邻近细胞间可形成紧密通道，调控离子、溶质等物质流通。Claudin18（CLDN18）是胃上皮细胞中紧密连接的主要组成部分，CLDN18具有CLDN18.1和CLDN18.2这2种亚型，其中CLDN18.2在胃癌、食管癌等恶性肿瘤中特异性高表达，且肿瘤细胞因增殖快、易侵袭转移等特性丧失紧密连接结构，导致其表面的CLDN18.2分子表位更易暴露出来。据文献报道，胃癌中Claudin18.2 表达率在42-86%左右，胰腺癌中阳性率高达60%，其高表达特异性使其成为胃癌或其他肿瘤靶向治疗的潜在大靶点。
CLDN18.2的结构模式图
胃癌是世界上导致癌症死亡的主要原因之一，每年，全世界大约有一百万人被诊断为胃癌，超过 800,000 人死于胃癌。超过 90%的胃癌由腺癌引起，而腺癌是源于腺组织的恶性肿瘤。根据弗若斯特沙利文数据，全球新确诊胃癌患者人数由2015年的约 100万例增至2019年的约110万例(其中中国约为455.800例)。全球新增胃癌病例总数预计到 2024 年将达到 120 万例(其中中国约为525.800例)，到 2030 年预计将达到 140 万例(其中中国约为613.800 例)。但目前现有二三线胃癌疗法有限且效果不佳，有较大的临床空白。
现有二三线胃癌治疗药物疗效对比
目前CLDN18.2的单克隆抗体（mAb）、双特异性抗体（BsAb）、抗体药物偶联物（ADC）、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法和纳米抗体（nanobodies，VHHs）等研发呈现百花齐放的趋势。
靶向CLDN18.2治疗的作用机制
据不完全统计，目前全球有15款靶向CLDN18.2抗体偶联药物，国内药企研发进度遥遥领先，康诺亚CMG901、信达生物IBI343、礼新医药LM-302和恒瑞医药SHR-A1904均已进入临床III期研发阶段，针对的适应症也均为胃癌领域，竞争可谓相当激烈。
部分靶向CLDN18.2抗体偶联物（来源：医药魔方）
药品名称：CMG901
研发企业：康诺亚/乐普/阿斯利康（目前拥有全球权利）
CMG901(AZD0901)是一款潜在同类首创、靶向Claudin 18.2的抗体偶联药物，通过链接体与单甲基奥瑞他汀E(MMAE)偶联而形成。
6月2日，康诺亚在今年ASCO大会上公布更新的CMG901一期2L+胃癌数据，截至2024年2月24日，三个剂量组2.2mg/kg、2.6mg/kg、3.0mg/kg组共纳入113例胃癌/胃食管结合部腺癌患者（分别为44、50、19例）。受试者既往中位治疗线数为2线，74%的受试者既往接受过抗PD-1/PD-L1治疗。89例可评估的Claudin 18.2高表达（定义为≥20%肿瘤细胞中Claudin 18.2染色强度≥2+）胃癌/胃食管结合部腺癌受试者在三个剂量组的确认的客观缓解率(ORR)为35%，确认的疾病控制率(DCR)为70%。在2.2mg/kg剂量组中观察到的确认的ORR为48%。所有93例Claudin 18.2高表达胃癌/胃食管结合部腺癌受试者的中位无进展期(mPFS)为4.8个月，中位总生存期(mOS)为11.8个月。跟此前公布的一期剂量扩展数据相比（n=89, ORR=33%,DCR=70%,其中2.2mg/kg剂量组ORR=42%; n=93, mPFS 4.76m），此次公布的整体ORR和2.2mg/kg剂量组ORR均有进一步提高，mPFS也略有提高。
安全性方面，在三个剂量组的113例胃癌/胃食管结合部腺癌受试者中，与药物相关的≥3级治疗期不良事件的发生率为55%，与药物相关的严重不良事件发生率为32%，8%的受试者因与药物相关的不良事件停止用药。总体上，CMG901表现出了良好的安全性和耐受性，在继续用药时，绝大部分不良事件均能通过预防性给药或标准治疗管理得到良好控制。
2023年2月，由康诺亚和乐普生物合资设立的KYM（康诺亚持股70%）就CMG901与阿斯利康签署全球独家授权协议，后者将获得CMG901全球开发与商业化的权利；KYM将获得6300万美元的预付款和超过11亿美元的潜在额外研发和销售相关的里程碑付款，以及高达低双位数的分层特许权使用费。
2024年3月7日，阿斯利康在临床试验登记平台网站公示了 AZD0901(CMG901)三期临床试验的方案，试验名称为一项在表达 Claudin18.2 的晚期或转移性胃及胃食管结合部腺癌的成人受试者中比较AZD0901(CMG901)单药与研究者选择的方案作为二线或二线以上治疗的多中心、开放性、申办方盲态、随机、III期研究(CTR20240730)。试验方案如下:以研究者选择方案为对照组，包括雷莫西尤单抗、阿帕替尼、紫杉醇等，AZD0901(CMG901)的给药方案为3周一个疗程，每个疗程第一天给药。主要终点为 PFS 和 OS 双终点。三期临床计划入组 825 例胃癌患者，其中国内200 例，国外 625 例。该全球三期注册临床已于今年4月完成首例给药。
药品名称：IBI343
研发企业：信达生物/ Synaffix
IBI343由抗Claudin18.2抗体和细胞毒性药物拓扑异构酶I 抑制剂exatecan 组成，具备较强的旁观者杀伤效应。整体分子设计源于引进synaffix公司的ADC技术平台，采用定点偶联技术，DAR值为4，并应用Fc silent技术尽可能避免ADCC介导的消化道毒性。
7月2日，信达生物在2024年欧洲肿瘤内科学会胃肠道肿瘤大会（ESMO GI）口头报告 IBI343治疗晚期胃或胃食管交界处腺癌(G/GEJ AC)的最新I期研究数据（研究登记号：NCT05458219）。该结果展示出IBI343在CLDN18.2表达阳性的胃癌患者中出色的疗效和良好的安全性。
在CLDN18.2高表达的（定义为≥75%肿瘤细胞中CLDN18.2染色强度≥2+）的受试者中6mg/kg剂量组（N=30）， ORR及DCR分别为36.7%和93.3%。在8mg/kg 剂量组（N=17），ORR达47.1%，DCR为88.2%。中位随访7.2个月，6mg/kg剂量组CLDN18.2高表达患者中位无进展生存期长达6.8个月。
IBI343 在胃/胃腺癌患者中的疗效
大部分治疗期间不良事件（TEAE）为1-2级，6mg/kg剂量组受试者仅有31.6%比例发生3级及以上治疗相关不良事件（TRAE）。3级以上消化道反应极低（＜5%），未有间质性肺病（ILD）发生。
除胃癌外，IBI343还在胰腺癌等实体瘤上探索治疗潜力。7月初，IBI343治疗胰腺癌的临床I期研究数据于2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报道，展现出可控的安全性和出色的疗效。
2024年5月，IBI343被中国国家药品监督管理局（NMPA）药品评审中心（CDE）纳入突破性治疗药物（BTD）品种名单，用于至少接受过二种系统性治疗的CLDN18.2表达阳性的晚期胃/胃食管交界处腺癌。IBI343用于该适应症的多中心临床三期正在筹备中。2024年6月，IBI343同时获得美国食品和药物监督管理局（FDA）授予快速通道资格（FTD），拟定适应症为至少接受过一种系统性治疗的CLDN18.2表达阳性的晚期胰腺导管腺癌。
药品名称：LM-302
研发企业：礼新医药/ Turning Point Therapeutics(Bristol-Myers Squibb)
LM-302是一款由礼新医药基于独家多次跨膜蛋白抗体发现平台开发的Claudin 18.2 特异性抗体、可裂解连接子、以及毒素载荷甲基澳瑞他汀E(MMAE)组成。
LM-302的作用机制
2022年5月4日，礼新医药授权Turning Point Therapeutics （已被BMS收购）在LM-302在全球除大中华区与韩国以外国家及地区的独家开发和商业化权益。礼新医药将有资格获得超过10亿美元的总金额；并在LM-302成功商业化后有权从合作伙伴区域销售净额中获得个位数到两位数百分比的梯度特许权使用费。
基于LM-302临床前研究数据展现的疗效潜力和相关治疗人群的流行病学数据，美国FDA于2021年认定并授予LM-302针对胰腺癌，胃癌及胃⻝管交界部癌和胆管癌的三项孤儿药资格。2023年10月获国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)授予突破性治疗药物认定，用于治疗既往接受过二线及以上系统治疗的Claudin18.2阳性的局部晚期或转移性胃或胃食管交界处腺癌。
2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上研究者公布了LM-302在CLDN18.2阳性的胃或胃食管交界处腺癌患者中剂量递增和扩展的Ⅰ/Ⅱ期临床研究结果。
截至2023年9月23日，共有135名患者接受了LM-302治疗，且患者接受的系统性治疗的中位线数为2(范围1-4)。在II期剂量扩展阶段，纳入了52名CLDN18.2阳性(肿瘤细胞占比≥50%，免疫组化≥2+)的胃/胃食管交界处(GEJ)癌症患者(其中4名患者接受2.4mg/kg每三周一次的治疗，48名患者接受1.8mg/kg每两周一次的治疗)。基于药代动力学(PK)、安全性和疗效数据分析，选择1.8mg/kg每两周一次作为进一步评估的剂量。
在36名接受了至少两种或更多先前疗法的可评估胃/GEJ癌症患者中，观察到11例部分缓解(PR)和16例疾病稳定(SD)。客观缓解率(ORR)为30.6%(11/36)，疾病控制率(DCR)为75.0%(27/36)。中位无进展生存期(PFS)为7.16个月(95%置信区间为2.72个月至未达)。中位总生存期(OS)尚未达到，截至2023年11月15日，6个月OS率为95.0%。
4 月 8 日，礼新医药在ClinicalTrials.gov 平台上登记启动了 CLDN18.2 ADC 新药 LM-302（TPX-4589） III 期临床试验，用于治疗 CLDN18.2 阳性局部晚期或转移性胃及胃食管结合部腺癌（登记号：NCT06351020）。
02
“门可罗雀”的CD73赛道慢慢崛起
CD73(EC3.1.3.5)是CD39-CD73-A2AR 信号通路的关键酶，它是由位于染色体6q14-21的NT5E 基因(UniProt ID：P21589) 编码的一种多功能跨膜糖蛋白，相对分子质量为70 kDa，由523个氨基酸组成。肿瘤微环境（TME）中存在多种免疫抑制机制，从而使肿瘤逃避免疫系统的攻击，而CD39-CD73-A2AR信号通路是其中发挥主要作用的机制之一。研究发现，CD73 在多种类型癌症的TME细胞上过度表达，如乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌、大肠癌、头颈癌、胃癌、白血病、胆囊癌、胶质母细胞瘤和卵巢癌等。由于CD73在肿瘤免疫中的关键作用，靶向CD73成为新型免疫疗法的研究热点。
CD73 介导肿瘤微环境的免疫抑制
目前，国内外以CD73为靶点的药物均尚未上市。有多个单抗项目处于临床研究阶段，开发的适应症有非小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌等实体瘤。其中，阿斯利康研发的Oleclumab（抗CD73单抗）研发进度最快，目前处于III期试验阶段，用于同步放化疗后的不可切除NSCLC治疗。然而，与“打得火热”的CD73单抗、双抗及小分子抑制剂赛道相比，CD73在ADC领域的研发则显得较为沉寂，全球仅有2款国内研发的候选药物——其中华奥泰生物研发的HB0052处于I/II期临床阶段，加科思研发的JAB-XI800还处于临床前阶段。
靶向CD73抗体偶联物（来源：医药魔方）
HB0052是基于华奥泰抗体偶联药物平台研发的首款以拓扑异构酶抑制剂为载荷，靶向CD73抗原的第三代抗体偶联药物。该ADC分子能同时发挥抗体介导的免疫系统调节功能以及毒性小分子对肿瘤细胞的杀伤功能，具有协同抗肿瘤作用。临床前动物模型研究表明HB0052的抗肿瘤效果优异；非人灵长类动物中开展的临床前药代动力学结果显示HB0052呈线性药代特征，血浆稳定性良好，非特异性脱落水平低，具有较长的半衰期和令人满意的药代动力学特性；毒理研究显示HB0052安全性和耐受性良好。HB0052有望成为新一代肿瘤治疗药物。
4月30日，华奥泰发布新闻稿称NMPA同意华奥泰研发的靶向CD73抗原的第三代抗体偶联药物 (ADC) 项目HB0052进入临床试验，这是华奥泰生物首款获得NMPA批准进入临床的抗体偶联药物项目。
03
厚积薄发的普众发现，勇闯无人区
2019年，普众从艾比玛特引进了PETAL抗体库（蛋白质组抗原表位标签抗体库，Proteome Epitope Tag Antibody Library），并以此开发出包含6万多个单抗的抗体芯片，称之为MabArray。利用MabArray可以用不同于杂交瘤、噬菌体库的方式进行ADC抗体的发现。
而毒素linker方面，普众的T moiety平台选择比DXd活性更好的Exatecan作为payload。为了解决偶联Exatecan后抗体更易聚集的问题，普众选择VAlinker，同时还增加比PEG更加亲水、免疫原性更低的PSAR（聚肌氨酸）侧链。利用T moiety平台构建的ADC比PEG侧链的ADC分子及第一三共的GGFG-DXd策略ADC分子拥有更好的稳定性，在体内药效模型中展示出了优于GGFG–DXd的药效，以及相当或略优的毒理表现，所以T-moiety拥有更宽的治疗窗口。
目前普众发现有多款ADC处于临床阶段，靶点包括CDH6、FRα、HER3、MUC18、CD44v9等。2022年普众发现将CDH6 ADC授权给昂阔医药，昂阔也凭借该项目完成了高额融资。从靶点的选择上看，普众具有独到的立项视野，CDH6、MUC18、CD44v9均处于靠前位次，其中MUC18、CD44v9均为first-in-classADC项目，CDH6也仅落后第一三共排在第二位。
突破之一-黑色素瘤潜在靶点MUC18
黏附分子 MUC18，又称为METCAM、CD146，是具有类似免疫球蛋白样胞外与胞内结构的跨膜糖蛋白，参与细胞间黏附、细胞与细胞外基质黏附、细胞浸润和侵袭等过程的调控。CD146正是通过赋予细胞迁移能力、分化潜能或间充质特性，诱导细胞活化状态的表型改变，即细胞可塑性，参与胚胎发育、组织修复和再生，以及肿瘤和炎症等疾病的进展。
CD146通过细胞可塑性促进肿瘤进展
2023年9月，上海普众发现医药科技有限公司、北京肿瘤医院肾癌和黑色素瘤科（郭军教授团队）等单位的研究人员在国际权威期刊《Cancer Research》发表了题为“一种细胞表面结合抗体图谱命名用于靶向黑色素瘤MUC18的ADC药物“（A cell surface-binding antibody atlasnominates a MUC18-directed antibody-drug conjugate for targeting melanoma），在该篇论文中，研究人员介绍了一款利用蛋白质组规模的抗体阵列平台( PETAL )开发了黑色素瘤细胞表面结合抗体( pAbs )图谱。pAbs的靶向识别导致针对LGR6、TRPM1、ASAP1和MUC18等的黑色素瘤细胞杀伤ADCs的开发。MUC18在主要黑色素瘤亚型的肿瘤细胞和肿瘤浸润血管中均过表达，使其成为潜在的双重和通用黑色素瘤治疗靶点，这款针对MUC18靶点的潜在黑色素瘤ADC药物，被命名为AMT-253。
AMT-253是基于拓扑异构酶I抑制剂exatecan和触发自降解T部分的MUC18靶向ADC，与基于微管抑制剂的ADC相比，具有更高的治疗指数。
在临床前研究数据中，AMT-253在一系列体内黑色素瘤模型中均发现了显著疗效，包括皮肤、肢端、粘膜和葡萄膜等几乎所有类型黑色素瘤。
化疗、PD1耐药、Braf靶向耐药等皮肤型黑色素瘤使用ADC药物人源化PDX模型效果
目前全球还未有靶向MUC18药物上市，而且仅有两款ADC药物在研，普众发现研发的AMT-253于今年1月份进入临床I期研发阶段，此外还有一款Syndivia研发的抗体偶联药物处于临床前阶段。基于临床前发现，AMT-253的强大抗黑色素瘤功效以及黑色素瘤细胞和肿瘤血管系统对exatecan的高敏感性表明，AMT-253有潜力成为首批针对主要黑色素瘤亚型的有效ADC药物之一。
靶向Muc18抗体偶联物（来源：医药魔方）
突破2-消化系统肿瘤潜在新星CD44v9
人类的CD44 基因是一条长度约50 kb，在11号染色体的短臂上，由19个外显子按照一定顺序拼接组成的基因转录子中包含变异剪接型外显子的CD44 称为变异型CD44（CD44v），转录子中不含有变异剪接型外显子的CD44 称为标准型CD44（CD44s），CD44s 广泛分布于人体的各个组织。由于参与转录的外显子不同，且转录过程中可以发生跳跃性转录，导致CD44v 的转录模式非常复杂，目前发现了十几种CD44v，CD44v9 就是其中一种。CD44v9可表达于多种细胞表面，主要分布于上皮源性细胞和肿瘤细胞，对跨细胞信号转导具有重要作用，与肿瘤的侵袭、转移、预后密切相关。
CD44结构示意图
AMT-116是普众发现研发的一种具有潜力的靶向CD44v9首创抗体偶联药物（ADC）。该药物由人源化抗 CD44v9 免疫球蛋白 G1（IgG1）抗体通过可水解连接子与新型拓扑异构酶 I抑制剂（科伦博泰的Belotecan衍生物，称为 KL610023）偶联，平均药物/抗体比为 7-8。有效载荷的释放依赖于主要发生在肿瘤微环境和细胞内溶酶体中的水解。
目前国内外研究中关于一些肿瘤中CD44v9 的表达情况尚存在分歧。研究认为，在肝细胞肝癌中，CD44v9的表达与包膜完整程度呈负相关，与门静脉栓塞呈正相关；在胰腺癌中，CD44v9 的表达水平较高，且有望成为胰腺癌耐药的标志；在结直肠癌中，CD44v9 是否影响分化程度仍存在争议，还需要进一步验证；在胃癌中，一些研究认为CD44v9 的表达与胃癌的恶性程度呈负相关，另一部分研究结果则相反，其原因尚未明确，仍需大量临床试验证实。CD44v9不仅是一种肿瘤标志物，还可使肿瘤产生放化疗耐受，未来可能成为恶性肿瘤诊断和治疗的新指标。
在全球创新药中，仅普方生物就此靶点进行了药物研发，目前处于I/II期临床，其后续临床进展值得期待。
全球靶向CD44v9药物（来源：医药魔方）
小结：
根据Insight数据，国产ADC新药研发共519项，占全球的43.8%，中国医药公司已经成为全球ADC研发的核心参与者。进入临床的国产ADC共155项，占全球的41.1%。特别是在HER2、Nectin-4、CLDN18.2、B7-H3 等靶点上展现出显著的疗效和良好的安全性，部分药物已在国际学术会议上获得认可，联合用药、双抗ADC成果显著。随着ADC技术的成熟，相信会有越来越多的新靶点被开发，ADC药物适应症也逐渐从肿瘤拓展至感染、眼科、自身免疫性疾病以及代谢性疾病等，也不断彰显国产创新药企在国际舞台上的竞争力和影响力。
资料来源：
【1】Zavros Y.Initiation and maintenance of gastric cancer: a focus on CD44 variant isoformsand cancer stem cells[J]. Cell Mol Gastroenterol Hepatol, 2017, 4(1): 55-63.
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