PD-1/L1抑制剂逐鹿子宫内膜癌治疗

医药经济报

2024.08.1914:36

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默沙东的Keytruda在获得FDA批准广泛用于一线治疗子宫内膜癌（EC）患者（即广泛标签扩展认可）仅仅一个多月之后，就迎来了对手。

8月初，FDA扩大了葛兰素史克（GSK）的Jemperli联合化疗用于治疗EC的使用范围，将错配修复功能完整（pMMR）或微卫星稳定（MSS）肿瘤患者包括在内。

2023年7月，Jemperli获批成为首款用来治疗EC的免疫疗法，但FDA当时的批准仅限于错配修复缺陷（dMMR）或微卫星高度不稳定性（MIS-H）肿瘤亚型患者，此类患者人数相对较小。由于70%以上的EC属于pMMR型，因此新批准让这款PD-1抑制剂有了更大的发展空间，也为Jemperli在EC治疗领域与Keytruda面对面较量铺平道路。

年销售额或达500亿美元

EC是一种始于子宫内膜的癌症，是最常见的妇科恶性肿瘤之一。当子宫内膜中的细胞开始失控生长时，就会形成肿瘤，可引起阴道异常出血、盆腔疼痛或小便疼痛等症状。这种癌症通常影响绝经后的女性，但也可能发生在绝经前。目前，EC确切病因有待进一步探索，但荷尔蒙失调、肥胖以及某些疾病史等因素都会增加患EC的风险。在美国，EC的发病率每年为10万名妇女中有25.7人；我国2022年EC的新发病例数大约为7.77万例，其中约1.35万例死亡。

现有EC治疗药物可细分为细胞毒性药物、激素药物、血管生成抑制剂、PD-1/L1抑制剂、HER2抑制剂、mTOR抑制剂等。

根据市场调研机构Custom Market Insights公司提供的数据，预计2024-2033年，全球EC药物销售额的复合年增长率（CAGR）将为4.8%。2024年，这一销售额规模预计将达到333亿美元。到2033年，规模预计将达到508亿美元。

Jemperli：努力着眼总生存期

当与无处不在的Keytruda展开竞争时，在某个适应症上保持领先就会带来宝贵的优势。但问题是，Jemperli是否充分利用了这一年来的先发优势，并且能稳步前进。在GSK肿瘤学研发主管Hesham Abdullah看来，Jemperli还有一张牌可打——展现Jemperli联合化疗对患者总生存期（OS）所产生的积极影响。

众所周知，PD-1抑制剂对治疗dMMR肿瘤有良好效果。当用于一线治疗EC时，在各自开展的Ⅲ期试验中，与单独使用化疗相比，Jemperli和Keytruda让70%左右的dMMR患者取得了明显的肿瘤无进展生存期（PFS）进展。

但是，在GSK寻求最初的批准时，与单独使用化疗相比，Jemperli与化疗结合在一起使用仅仅让患者发生疾病进展或死亡的风险略微降低了24%。相比之下，Keytruda获得范围广泛的药品标签时，在pMMR患者组中显示了40%的PFS。

8月初让FDA批准拓展标签的Jemperli数据显示，可以延长患者的生命：在Ⅲ期RUBY试验中的第1部分，与化疗相比，Jemperli联合化疗可以将患者的死亡风险显著降低31%，不论患者的生物标志物状况如何。尤其是在pMMR亚组患者中，联合用药让患者死亡风险降低了21%，尽管这一数据没有统计学意义。

Abdullah认为，总生存期作为衡量肿瘤药物有效性和安全性的一个金标准，给相对较新的产品Jemperli提供了更多可信度。不过，考虑到医生对Keytruda更为熟悉，Jemperli的这种优势如何转化为商业性成功还有待观察。

GSK首席商务官Luke Miels亦承认Keytruda具有领先地位，是PD-1类药物中“一种更加容易的选择”。但他也表示，GSK看到，医生在对Jemperli的评价和尝试该药的意愿上发生了显著的变化。他还指出，考虑到总生存期在这些评价中所处的位置，对用药指南进行变更可能将成为该药增长的另外一个驱动力。

GSK还有可能通过将PARP抑制剂Zejula添加其中，进一步增强Jemperli的地位。这一想法正在RUBY试验的第二部分进行测试：与Jemperli相比，这种组合用药方案让pMMR患者有了更显著的PFS结果。GSK仍在对这组人群的长期总生存期结果进行跟踪。

总体上，对Jemperli来说，GSK预计这款PD-1药物的销售峰值可能超过20亿英镑（约合25.66亿美元）。GSK正在探索各种组合用药，包括与TIGIT以及其新近许可交易的B7-H3和B7-H4抗体药物偶联物（ADC）进行组合。Abdullah指出，B7-H4候选药物在子宫内膜癌和卵巢癌方面具有不错的发展前景。

Keytruda：“药王”意欲横扫千军

6月中旬，默沙东宣布，Keytruda在子宫内膜癌的治疗中获得了FDA的广泛标签扩展认可，即FDA已批准Keytruda与卡铂和紫杉醇联用，随后单药Keytruda治疗，用于原发性晚期或复发性子宫内膜癌成人患者，无论患者的错配修复（MMR）状态如何。

这项批准标志着Keytruda在美国获得第40个适应症，该药去年在全球范围内创造了250亿美元的销售额。

据悉，Keytruda是凭借Ⅲ期NRG-GY018试验（或Keynote-868）得出的数据赢得FDA的批准。在这项研究中，与单独化疗相比，Keytruda加化疗组合方案将dMMR患者发生疾病进展或死亡的风险降低70%，将pMMR患者的相应风险降低40%。

在dMMR队列，对照组患者的中位生存期为6.5个月，没有发生疾病进展，而Keytruda的中位生存期尚未达到。至于pMMR队列，两个研究组的中位无进展生存期分别为8.5个月和11.1个月。

但根据Keytruda的最新药品标签，在中期分析中，有关Keytruda是否可以延长患者生命的数据仍不成熟。也就是说，Keytruda还无法主张可给患者带来总生存期的好处，其中dMMR队列中有12%的患者死亡，pMMR队列中有17%的患者死亡。

Imfinzi：PD-L1抑制剂征途漫漫

6月14日，阿斯利康宣布，其PD-L1抑制剂Imfinzi获得FDA批准，Imfinzi先与化疗联合使用，随后将Imfinzi作为单独用药，用来一线治疗某些原发性晚期或复发性EC患者。作为一种关键性限制措施，可接受治疗的EC必须具有dMMR基因突变。阿斯利康表示，将继续评估总生存期数据。

虽然阿斯利康肿瘤学业务主管Dave Fredrickson称，Imfinzi是一线治疗dMMR子宫内膜癌的一个重要的新选择，但在更广泛的EC治疗领域，这类PD-1/L1抑制剂类药物仍有难关待跨越。

FDA似乎已经拒绝了阿斯利康提出的一种组合用药方案：在患者的维持治疗阶段，这种组合将在Imfinzi的基础上再加入与默沙东合作开发的PARP抑制剂Lynparza。不过，在回应媒体询问时，阿斯利康发言人没有直接回答这一问题。

发言人透露：“公司正在继续评估Imfinzi单药治疗以及Imfinzi联合Lynparza作为整个试验人群的维持治疗时的OS，并正在与FDA合作，确定下一步所要采取的措施”。

这位发言人指的是Ⅲ期DUO-E试验。在一项预先设定的亚组分析中，与单独使用化疗相比，Imfinzi联合化疗将dMMR患者发生肿瘤进展或死亡的风险降低了58%。在中期分析中，Imfinzi联合化疗也将该亚组的死亡风险降低了66%。

Imfinzi联合化疗还让范围更大的pMMR患者组的PFS提高了23%，死亡风险略微降低了9%。目前尚不清楚的是，阿斯利康是否寻求申请了更广泛的适应症，这其中包括Imfinzi联合化疗用于pMMR人群。

Imfinzi-Lynparza-化疗的方案似乎给dMMR患者带来的额外治疗益处有限，所带来的PFS和OS改善程度与Imfinzi-化疗组合方案非常相似。阿斯利康还承认，Lynparza带来的增量好处在pMMR患者组中更为明显，在中期分析中，与单独化疗相比，这一组合方案提供的PFS和OS益处分别为43%和31%。

由于一些长期研究数据显示，PAPR抑制剂在后线治疗某些没有BRCA突变的卵巢癌患者时可能带来危害，这使得FDA对PAPR抑制剂的态度变得非常谨慎。现在看来，阿斯利康还需要通过更长时间的随访，让FDA相信Lynparza也可以用于EC。