转自：PharmaBlock药石科技
南京药石科技股份有限公司（简称“药石科技”，股票代码：300725.SZSE）的生产基地浙江晖石药业有限公司（简称“浙江晖石”）的GMP公斤级高活实验室于2023年底正式启用。该实验室面积为1000 m2，配备多台多功能硬质隔离器，以及20 L至100 L不同规模的反应釜，可以生产职业暴露限值（Occupational Exposure Limit, OEL）低至50 ng/m³ （OEB-5及以上）的高活化合物。本期【质量分析】给大家分享一下高活产品引入流程。
图1.高活产品引入流程图
01
判断是否为工厂不生产的产品
目前以下产品不能引入到浙江晖石生产：
l高致敏性（如β-内酰胺、青霉素、头孢等）
l麻醉品
l生物制品
l性激素
l甾体激素类
l除草剂/杀虫剂
02
高活性评估
根据产品的毒性信息（如PDE、OEL、OEB等），判断是否为高活性产品，通常优先使用基于健康的暴露限度（HBEL）进行评估，一般使用PDE值（如下图1）进行判断。以PDE值为例，当产品的PDE值＜10μg/day时，可以判断该产品为高活性产品。若缺少PDE值，也可以根据OEL、OEB等进行判断。
HBEL：Health Based Exposure Limit，基于健康的暴露限度
PDE：Permitted Daily Exposure，每日允许暴露量
OEL：Occupational Exposure Limit，职业接触限值
OEB：Occupational Exposure Bands，职业暴露等级
CPT：Containment Performance Target，密闭性能目标值
图2：基于健康的暴露限度危害递增示意图
评估过程中，除了考虑最终产品外，还应考虑生产过程中的中间体和起始物料是否为高活性化合物，并制定相应的措施。
在药品临床前研究阶段前期，毒性数据有限，一般采取较为保守的OEL取值，可通过作用机制、类似结构或原理的药物、交叉参照、默认原则等方法来确定。临床前研究阶段后期和临床试验阶段，将获得更多的毒性数据，通过一定流程可得到某个物质相对精确的OEL或OEB。
03
确定控制策略
对于高活性产品，通常在浙江晖石GMP公斤级高活实验室生产，并选择在满足CPT要求的密闭设备设施（如硬质隔离器、软质隔离器等）进行生产，生产结束后，均需要根据处理工艺（如淬灭、灭活、溶解等）对相关的设备设施等进行安全处理。
总结
当现有的设备设施可以满足控制策略时，该产品可以直接引入生产，当需要新增设备设施时，应在新设备设施确认完成后进行生产，若没有合适的设备设施时，则不能引入生产。
参考文献
1.药品生产质量管理规范
2.药品GMP指南
3.药品共线生产质量风险管理指南
4.中国制药工业EHS指南
5.EMA/CHMP/CVMP/ SWP/169430/2012 Guideline on setting health based exposure limits for usein risk identification in the manufacture of different medicinal products inshared facilities
6.EMA/CHMP/CVMP/ SWP/169430/2012 Questions and answers on implementation of risk-basedprevention of cross-contamination in production and ‘Guideline on settinghealth-based exposure limits for use in risk identification in the manufactureof different medicinal products in shared facilities’
7.ISPE GoodPractice Guide: Containment for Potent Compounds, 2022
