转自：九洲药业
●在瑞舒伐他汀治疗基础上联合使用AZD0780，LDL-C降低50%以上；与基线相比总降低78%。
Jiuzhou News
5月29日，阿斯利康宣布口服小分子PCSK9抑制剂AZD0780联合应用他汀类药物治疗的I期临床试验取得了积极成果，并在欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）上公布这一研究结果。
在未接受过治疗的高胆固醇血症患者中，AZD0780在瑞舒伐他汀治疗基础上，显示出低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平显著降低52%（95%CI：-57，-45），与基线相比总体降低了78%。
该试验评估了AZD0780单独使用和与瑞舒伐他汀联合使用时降低血浆中的LDL-C的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。
比较了饭后和空腹服药，初步数据表明在饮食方面具有灵活的服药时间。未报告严重不良事件，AZD0780耐受性良好。今年早些时候，AZD0780已进入针对血脂异常患者的II期试验阶段。
血浆中LDL-C水平升高是心血管疾病的主要危险因素，估计每年导致全球260万人死亡。尽管目前有多种治疗选择，但全球血脂异常负担仍在增加。超过70%的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者仍没有达到其LDL-C目标水平，因此高危患者对更多样化、更有效的治疗方案的需求仍未得到满足；根据指南，实现>70%的LDL-C降低可能让>90%患者达到目标LDL-C水平。
关于AZD0780
AZD0780是一种口服小分子PCSK9抑制剂，由阿斯利康开发，作为治疗无法单靠他汀类药物控制的血脂异常患者的一流疗法。PSCK9是脂质代谢中众所周知且经过验证的靶点，抑制PSCK9信号传导已被证明可有效降低血浆中的LDL胆固醇水平。较低的LDL-C水平与长期心血管疾病和重大心血管事件风险的降低有关。
小结
PCSK9是由PCSK9基因编码的丝氨酸蛋白酶，主要由肝脏产生。PCSK9与肝细胞表面的LDL受体（LDL-R）结合，使LDL-R降解，血浆LDL-C水平升高。根据不同的作用机制与药物类型，PCSK9靶向药物包括单克隆抗体、小干扰核糖核酸 （siRNA）、反义寡核苷酸 （ASO）、小分子、CRISPR基因编辑、疫苗。
▲图1 PCSK9靶向药物策略
目前，已经上市的PCSK9靶向药物共有4款，包括安进的evolocumab、赛诺菲/再生元的alirocumab、诺华长效siRNA疗法Inclisiran，以及信达生物的托莱西单抗。4款已上市药物对于患者LDL-C的降幅相近，安进evolocumab为55%、赛诺菲alirocumab分别为58%，诺华Inclisiran为50%～52%，信达的托莱西单抗为56%—65%。
▲图2 不同PCSK9靶向药物对LDL-C降低水平
由于PCSK9降解LDL受体能力并不依赖于其催化活性，这使得常规依靠药物化学设计蛋白酶抑制剂的方法受挫。通过小分子阻断PCSK9蛋白与LDL受体较大的结合界面存在一定挑战，因此抗体中和降低PCSK9浓度的策略率先研发出了有效的治疗药，而不是更常见的小分子途径。
目前， PCSK9靶向药物（上市或临床在研阶段）以单抗和核酸等注射型药物为主，而小分子口服药物具有稳定性更高、便于管理成本更低，以及给药便利的明显优势，为难以接受或不耐受注射剂型的患者提供更多的治疗选择。进入临床阶段的PCSK9口服抑制剂并不多，活跃中的代表产品主要为默沙东MK-0616，阿斯利康AZD0780、西威埃医药LM001、嘉越医药DC371739，早期辉瑞、BMS、诺和诺德进入临床的候选药物都已终止了研发。
▲图3 PCSK9口服抑制剂临床研发格局
MK-0616是一款三环、口服可利用的小分子，分子量为1612，在II期临床研究中，有ASCVD风险的高胆固醇血症患者接受8周的治疗后，4个剂量组（6/12/18/30mg）的LDL-C相比基线降低幅度在41.2%—60.9%。MK-0616也以“具有首个口服PCSK9抑制剂的潜力”，被评选为“Drug Hunter 2023年度小分子”且位居榜首，目前已经进入III期临床，并获得高度关注。
阿斯利康小分子抑制剂AZD0780具有后来居上的潜力，相比与MK-0616环肽在口服生物利用度更有优势。AZD0780能够实现饭后或空腹给药上灵活调整，而默克MK-0616在中期试验中，建议患者在服药前至少禁食8小时（避免食物摄入降低药物的生物利用度）。阿斯利康在2024初的JPM大会上，将AZD0780列为其心血管、肾脏和代谢（CVRM）疾病领域的潜在重磅疗法，并在今年初加速推进II期临床试验的开展。
通过以上两个药物案例，足以见得口服抑制剂在PSCK9靶向药物中具有不可替代的重要作用。海外获批的3款PCSK9药物中，安进的evolocumab销售额最高2023年实现16.23亿美元，诺华的Inclisiran处于放量阶段。对比主流的“他汀类”药物，现有的PSCK9药物在价格、使用方便、患者依从性上均存在一定局限性，而口服PCSK9药物的有望打破当前的降脂药物格局，帮助PCSK9占领更多的市场份额。
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