【工艺进展】Adagrasib的第二代工艺路线开发丨No.26

市场资讯 2024.06.06 19:59

转自：PharmaBlock药石科技

近期，Mirati公司研究团队的文章荣获2024 Organic Letters Outstanding Publication of the Year Award，因其在合成Adagrasib的过程中展示了创造力和影响力，尤其在无金属和无保护基的条件下实现了高效合成 (ACS Publications Chemistry Blog)。Adagrasib是一款由Mirati开发的针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂，在非小细胞肺癌和结直肠癌及其他实体肿瘤治疗中展现出良好的疗效。

第一代合成路线

Scheme 1. Current Manufacturing Process to Adagrasib(1)

2023年，Mirati公司报道了Adagrasib的第一代合成路线（Org. Process Res. Dev. 2023 27 530−538），药石科技曾对该路线的开发和应用进行深度解析。该路线共需6步反应，总收率32%。尽管已经表现出一定的优越性，但为了提高总收率和降低成本，研究人员提出了三处优化建议：

①. 第一代路线中用到了贵金属钯进行C-O和C-N偶联反应，采用无金属策略避免使用贵金属钯；

②. 手性哌嗪片段3价格昂贵，而在第一代路线中，片段3在第一步就被引入，导致经济性不佳，考虑将片段3的引入推迟至后期步骤；

③. 第一代路线中进行了Boc和Cbz保护基的引入和脱除。在新路线中，避免不使用保护基，简化工艺步骤。

第二代路线的逆合成分析

基于上述考虑，Mirati的研究团队重新进行了Adagrasib的逆合成分析。

Scheme 2. Retrosynthesis of Adagrasib(1)

他们决定最后一步仍按照原路线的工艺引入2-氟丙烯酸片段。在倒数第二步，通过SNAr反应引入手性哌嗪片段3。之前的C-O键偶联部分，仍使用SNAr反应引入脯氨醇。对于关键的嘧啶酮（pyrimidone）中间体13，则可以方便地由化合物17制备。

关键步骤的优化

基于上述逆合成分析，Mirati的研究团队针对每一步反应进行了工艺优化。

Scheme 3. Synthesis of Ketoester 17

起始化合物17的合成从化合物19开始，通过两步烷基化得到化合物23，然后通过分子内Dickman缩合可以60%的三步总收率得到化合物17。作者特别指出，第二步使用Weinreb非常关键，可以显著提高Dickman缩合的区域选择性。

环化反应的挑战与解决方案

拿到β-酮酸酯17后，作者对后续的环化进行了研究。

当使用硫脲关环，异丙基碘在碱性体系下对巯基进行烷基化时，伴随产物15a产生了O烷基化杂质15c。杂质15c很难清除，会一直传导到下游。并且反应中产生的副产物碘在接下来的双氧水氧化反应中会带来安全性问题。经过评估，作者放弃如下所示的13a核磁路线。

Scheme 4. Synthesis of Surfone 13a feom Ketoester 17

推翻上一条路线之后，作者又提出了如下所示的路线。β-酮酸酯17和S-异丙基异硫脲氢碘酸盐反应生产中间体24，然后使用一锅法连投，在叔戊醇钠的作碱的条件下关环得到化合物15b。

Scheme 5. New Route for Sulfone 13a and 11 Synthesis

氧化反应的优化

虽然顺利以76%的总收率得到了15b，但由于15b的溶解性极差，导致下游的氧化很难发生。在研究中，作者发现使用NaOH将15b转化为其钠盐形式15a后，溶解度得到了极大改善，使用H2O2做氧化剂可以高效地得到关键中间体13a。但使用NaOH带来的强碱性条件会导致H2O2的剧烈分解，在大规模生产时存在潜在安全性问题。

为了使化合物15在具有高反应活性的同时降低体系pH，减少H2O2的降解风险，作者对反应体系进行了深入研究。最终，他们发现使用K3PO4作碱时，15b能有效转化为相应钾盐，同时PO43−/HPO42−缓冲体系（pH=12）的存在大大减缓了H2O2的降解风险。使用2.5当量H2O2和2.5当量K3PO4，能以94%的收率得到13a。接下来使用叔戊醇钠作碱，脯氨醇片段11可以高效地与13a发生SNAr反应，得到化合物11。

引入手性哌嗪片段的挑战与解决方案

工艺优化之路从来不是一帆风顺的。在解决了关键中间体13a的合成后，引入手性哌嗪片段也遇到了问题。

起初作者尝试将羟基转化为OTf，然后使用手性哌嗪盐酸盐12与其进行SNAr反应，但收率仅为70~78%，并且观察到了化合物11。起初，作者认为11的产生是由于25的水解，但随着副产物26的发现，作者认为手性哌嗪在与25反应的时候，存在两种反应路径。其中Path B会产生目标化合物9，而Path A会产生化合物11。