转自：优宁维抗体专家
01
CDK-周期蛋白复合物调节细胞周期进程并与癌症有关
细胞周期是生命的一个基本过程，在这一过程中会发生一系列细胞事件，使一个细胞受调控分裂形成两个相同的子细胞。细胞周期包括四个连续的阶段。DNA复制发生在S期,细胞分裂成两个子细胞发生在M期。细胞在G1期为DNA合成做准备，在G2期为分裂做准备。这四个阶段重复，导致细胞增殖。在细胞周期中，有几个检查点确保细胞正常分裂增殖。G1/S检查点、G2/M检查点和纺锤体组装检查点，它们需要周期蛋白依赖激酶(CDKs)及其周期蛋白发挥关键调节因子的作用。这些CDK-cyclin复合物的激活需要通过这些检查点(图1)。据报道，CDKs的失调会导致细胞不受控制的增殖以及基因组和染色体的不稳定，导致癌症发生。
图1 细胞分裂周期和CDKs的作用
02
细胞周期从G1期到S期
CDK2、CDK4和CDK6驱动细胞从G1期向S期发展，调节细胞周期。当细胞受到特定的有丝分裂原或信号调节因子(如雌激素)的刺激时，会诱导cyclin D的表达。由此开始级联反应，引发基因表达的变化，继续细胞周期发展的进程：cyclin D与CDK4或CDK6形成复合物，然后激活CDK4/6-cyclin D复合物，使视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)磷酸化并失活，释放与Rb结合的转录因子E2F，促进cyclin E和cyclin A的转录，进而激活CDK2。活化的CDK2-cyclin E复合体会使Rb过磷酸化并完全失活，从而使cyclin E和cyclin A以及S期所需的其他蛋白质持续表达(图2)。
图2 G1/S细胞周期进程示意图
03
CDKs抑制剂
超过70%的乳腺癌类型是雌激素受体(ER)阳性和人表皮生长因子2 (HER2)阴性乳腺癌。目前治疗雌激素受体阳性乳腺癌的主要方法是阻断雌激素作用的内分泌疗法(ET)，而随着疾病的进展，晚期肿瘤会对ET产生耐药性。
有报道称，cyclin D1的扩增经常发生在ER+乳腺癌中，并且维持cyclin D1的表达和Rb磷酸化(即使在ER活性降低的情况下)也与ET耐药性相关。这些发现使与cyclin D1相互作用的CDK4/6 成为治疗ER+乳腺癌中ET抗性的一个重要靶点。目前开发的CDK4/6抑制剂对晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌有显著贡献，能够延长无进展生存期，但面临耐药性的挑战，需要新的治疗方法来克服。
据报道，CDK2-cyclin E的异常活性是导致这种CDK4/6抑制剂耐药性的一个相关因素。研究表明，CDK2抑制剂在针对cyclin E1过表达或CDK4/6抑制剂耐药的乳腺癌细胞中显示出疗效，尤其与CDK4/6抑制剂联合使用时效果更佳。此外，CDK2抑制剂也被视为CCNE1扩增型癌症如卵巢癌的潜在治疗方法，因其能抑制相关癌细胞的增殖，并与化疗结合显示出增强的抗肿瘤活性。这些发现为CDK抑制剂在癌症治疗中的进一步发展提供了新方向。
图3. Carna CDK激酶产品列表
1) J Med Chem. 2019; 62(9):4233-4251. Tadesse S.
2) Cell. 2023; 186(12):2628-2643.e21. Arora M.
相关产品及服务
Carna公司可提供400多种蛋白激酶产品，包括有GST标记的蛋白，以及在蛋白N端带有单一生物素标记的蛋白。这些蛋白可用于各种生化检测，包括激酶活性和抑制剂结合检测。
此外还可提供相关检测服务，以助力抑制剂研发。
Mobility Shift Assay/IMAP™ Assay
通过对激酶反应中的非磷酸化底物和磷酸化底物进行测定，直接进行磷酸化监测。本服务可评估化合物对所选靶激酶的效价和选择性，测定化合物与激酶作用的IC50值和抑制率百分比。
NanoBRET™ TE细胞内激酶测定服务
定量测定激酶抑制剂在细胞环境中的占有率、选择性和亲和力（自然发生结合），更准确地预测其对激酶的结合能力。除平衡性评价外，还可以检测滞留时间（Residence Time）等动力学参数，以实现更好的化合物优化。
『优宁维药物研发』自创立以来，一直秉持初心提供全面、专业的技术与产品信息。为大/小分子药物研发，细胞基因治疗，疫苗等领域提供早期研发、小试、中试，生产等相关试剂、耗材、服务。
国内外品牌众多：优爱蛋白，Revvity，ThermoFisher，BioGenes，Astrea，AusGeneX，Carna，Genovis等。
欲了解更多产品
①可以给小编留言哦；
②联系优宁维各地销售代表；
③添加V信
