转自：生物谷
Kallistatin （KAL），由SERPINA4编码，是主要表达在肝细胞中的分泌蛋白。高国全教授团队以往的研究证明糖尿病患者外周血中的KAL水平明显升高，可以激活核因子κB（NF-κB）信号通路，导致糖尿病伤口组织的炎症。高国全团队长期从事糖尿病、肿瘤代谢与病理性血管新生关键调控分子的机制研究。以下是两篇最新的研究进展：
非酒精性脂肪肝病（Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一系列肝脏相关疾病的总称，包括肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝硬化等肝脏疾病，全球NAFLD的患病率高达25%。在亚洲有很大比例的NAFLD病人并不肥胖，文献报道，非肥胖型的NAFLD病人甘油三酯水平通常更高；高脂血症，特别是高甘油三酯血症，是NAFLD的独立危险因素。但是介导高脂血症和NAFLD进程的关键调控分子尚不明确。
2024年3月12日，中山大学中山医学院高国全、周倜、杨霞教授团队在Signal Transduction and Targeted Therapy上发表了题为“Elevated Kallistatin promotes the occurrence and progression of non-alcoholic fatty liver disease”的研究。专职科研人员方珍珍副研究员为本文的第一作者。该研究基于数据库分析、临床样本分析、转基因小鼠模型和转录组学研究等，证明了HTG中异常升高的肝分泌因子KAL通过靶向CGI-58/NF-κB/TNF-α信号通路参与调控NAFLD的发生和发展。
该研究明确了介导高脂血症向NAFLD发展的关键调控分子，阐明了KAL通过LRP6/PKA/GSK3β信号通路下调TG水解的关键酶ATGL及其共激活因子CGI-58导致肝脂肪变性，下调的CGI-58通过非ATGL依赖的途径激活NF-κB p65/TNFα炎症通路促进NASH的发生，同时揭示了HTG中KAL上调的机制。这些发现为阻断高脂血症向脂肪变性及NASH进展提供了新思路和新靶点，本研究聚焦中国常见的非肥胖型NAFLD人群，具有较强的临床价值。
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种进行性神经退行性疾病，也是一种高度异质性的衰老相关疾病，是认知功能下降最常见的原因。随着人口老龄化问题的逐渐加剧，AD已然成为一个全球公共卫生问题，因此对AD的发病原因和治疗靶点的研究一直是神经科学领域的热点和难点。越来越多的报道表明代谢紊乱和AD患者认知障碍之间存在密切关系。糖尿病、高脂血症及肥胖均为AD的高风险因素。
2024年3月14日，中山大学中山医学院齐炜炜、高国全、杨霞教授团队在Pharmacological Research上发表了题为“Kallistatin leads to cognition impairment via downregulating glutamine synthetase”的研究。
该研究基于GEO数据库、临床样本分析、转基因小鼠模型验证等，证明了AD患者血清中Kallistatin含量显著增多；明确了KAL-TG小鼠出现记忆认知功能、海马突触可塑性下降、及谷氨酸稳态失衡，证明过表达kallistatin通过破坏谷氨酸-谷氨酰胺循环诱发谷氨酸兴奋性毒性；分子水平上，发现Kallistatin通过调节谷氨酰胺合成酶（GS）的乙酰化-泛素化修饰来促进其降解。GS激动剂可以有效改善KAL-TG小鼠的突触可塑性及记忆认知功能；传统降脂药物非诺贝特具有下调Kallistatin、上调GS，延缓小鼠记忆认知功能下降的效果。本研究为临床上早期预防和治疗AD提供了新的理论依据和干预靶点。
该研究得到科技部重点研发、国家自然科学基金委等项目资助。该研究与蒋斌教授团队合作，李勃兴教授提供指导帮助，得到中山大学实验动物中心、医科公共平台（广州校区）的大力支持。
论文链接：
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10933339/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38492829/
原文链接：
https://zssom.sysu.edu.cn/zh-hans/article/10637
