转自：君实生物
近期，由北京肿瘤医院郭军教授团队开展的评估特瑞普利单抗治疗晚期黑色素瘤安全性和有效性的POLARIS-01研究5年长期随访结果发表于国际医学期刊《肿瘤学家》（The Oncologist，IF: 5.8）1。
POLARIS-01研究是国内具有成熟数据的最大规模抗PD-1治疗晚期黑色素瘤的前瞻性研究，主要分析研究结果此前已获《临床癌症研究》（Clinical Cancer Research，IF: 8.911）杂志发表2。此次更新了POLARIS-01五年随访的结果，在标准治疗失败的中国转移性黑色素瘤患者中，特瑞普利单抗显示出可控的安全性和持久的临床缓解，中位缓解持续时间（DOR）达15.6个月，中位总生存期（OS）为20个月，而60个月OS率高达28.5%，未发现新的安全性信号。该研究5年随访数据的发表，再次证明了特瑞普利单抗在晚期黑色素瘤领域能够为该类患者带来长期生存获益。
本文的通讯作者是北京肿瘤医院的鄢谢桥医生，共同第一作者是北京肿瘤医院的唐碧霞博士和段荣医生。
来源：《肿瘤学家》杂志官网
近年来，包括特瑞普利单抗在内的免疫检查点抑制剂，已经改变了黑色素瘤的治疗格局，为难治性疾病患者提供了新的希望。虽然在欧美患者的长期随访中，PD-1抑制剂治疗已被证明安全和有效，但在亚洲黑色素瘤患者中的长期随访数据仍较少。另外，亚洲黑色素瘤患者以肢端型和黏膜型为主，而欧美地区高加索人群则以日光损伤型皮肤黑色素瘤为主，这也导致了既往在不同地区人群中开展的类似临床研究所观察到的免疫治疗应答情况有所不同。
本文报告了POLARIS-01研究5年随访结果，并根据黑色素瘤亚型、BRAFV600状态、PD-L1表达和TMB进行了亚组分析，同时也报告了特瑞普利单抗完成治疗后（用药满2年后）再挑战的生存获益情况，以期为中国晚期黑色素瘤患者的免疫治疗策略提供指导和支持。
研究设计
该项多中心、单臂、开放标签的Ⅱ期临床研究（NCT03013101），纳入了既往接受全身治疗失败的局部晚期或转移性黑色素瘤患者（≥18岁）。患者接受特瑞普利单抗（3 mg/kg，iv，Q2W）治疗，直至出现疾病进展、不可耐受的毒性、撤回知情同意或治疗满2年。对于治疗满2年停药后疾病进展的患者，允许接受特瑞普利单抗再挑战治疗。主要研究终点是安全性和临床疗效指标ORR[由独立影像学数据审核委员会（IRC）根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）]。次要研究终点包括疾病控制率（DCR）、DOR、无进展生存（PFS）和OS等。
研究结果
研究共入组128例患者，平均年龄52.5岁，55.5%(71例)为女性，28.3%(36例)为M1c期，19.7%有肝转移。26例（20.5%）患者PD-L1表达阳性，34例(26.8%)存在BRAF突变。50例患者(39.4%)为肢端型，非肢端皮肤型29例(22.8%)，黏膜型22例(17.3%)，原发灶不明26例(20.5%)。1例患者后被诊断无复发肿瘤，未纳入疗效分析集。128例接受治疗的患者中，13例(10.2%)完成2年治疗，其中肢端型2例，非肢端皮肤型4例，黏膜型3例，原发灶不明4例。
截至2021年2月8日，在意向性治疗分析（ITT）人群（n=127）中，IRC评估的ORR为17.3% (95% CI, 11.2-25.0)，中位PFS为3.6个月 (95% CI, 2.7-5.3)，DCR为57.5% (95% CI, 48.4-66.2)。
此次公布的5年随访数据截至2022年11月4日，ITT人群中，研究者评估的中位DOR为15.6个月 (范围, 3.7-64.5+)，中位PFS为3.5个月(95% CI, 2.2-5.3)，中位OS为20.0个月(95% CI, 14.8-29.3)，60个月的OS率达28.5%。
亚组分析显示，不同亚型的黑色素瘤患者的获益有较大差异，非肢端型和原发灶不明型黑色素瘤患者的中位OS（41.5个月和33.9个月）优于肢端型和黏膜型（16.3个月和10.3个月）；PD-L1阳性患者接受特瑞普利单抗治疗的获益比PD-L1阴性患者更佳，中位OS分别为63.6个月和14.4个月；另外，特瑞普利单抗治疗在不同BRAF亚型患者间的生存获益也具有明显差异，BRAF突变和野生型的中位OS分别为63.3个月和15.7个月。
表1 根据RECIST v1.1标准评价的临床疗效
a. ORR和PFS基于独立审查委员会（IRC）评估
缩略语：TMB=肿瘤突变负荷；DCR=疾病控制率；NE=不可评价；ORR=客观缓解率；PD-L1=程序性死亡配体1。
13例完成2年治疗并停药的患者中，5例在疾病进展后接受了特瑞普利单抗再挑战治疗（非肢端皮肤型2例，原发灶不明、黏膜型和肢端型各1例），其中4例患者实现PR并再次完成2年治疗，1例患者（黏膜型）获得了11个月的疾病稳定（SD）。
安全性方面，与既往报道一致，免疫介导的内分泌疾病是最常见、持续时间最长的不良事件，在治疗开始后第5周达到高峰，疾病模式与同类研究相似。未发现新的安全性信号。
综上，特瑞普利单抗治疗既往标准治疗失败的中国转移性黑色素瘤患者显示出可控的安全性和持久的临床缓解。此外，一项比较特瑞普利单抗与达卡巴嗪一线治疗晚期黑色素瘤的III期随机对照试验(MELATORCH研究，NCT03430297)成功达到主要终点PFS。结果表明，与达卡巴嗪相比，特瑞普利单抗显著延长患者PFS。MELATORCH研究作为国内首个达成阳性结果的PD-(L)1抑制剂一线治疗晚期黑色素瘤的关键注册临床研究，将进一步为特瑞普利单抗的安全性和临床疗效提供可靠数据。
参考文献：
Tang B, Duan R, Zhang X, et al. Oncologist. 2024 Mar 28:oyae045.
Tang B, Chi Z, Chen Y, et al. Clin Cancer Res. 2020 Aug 15;26(16):4250-4259.
1. 本材料旨在传递前沿信息，无意向您做任何产品的推广，不作为临床用药指导。
关于特瑞普利单抗注射液（拓益®）
特瑞普利单抗注射液（拓益®）作为我国批准上市的首个国产以PD-1为靶点的单抗药物，获得国家科技重大专项项目支持，并荣膺国家专利领域最高奖项“中国专利金奖”。
特瑞普利单抗至今已在全球（包括中国、美国、东南亚及欧洲等地）开展了覆盖超过15个适应症的40多项由公司发起的临床研究。正在进行或已完成的关键注册临床研究在多个瘤种范围内评估特瑞普利单抗的安全性及疗效，包括肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、肾癌及皮肤癌等。
截至目前，特瑞普利单抗已在中国内地获批8项适应症：用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗（2018年12月）；用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的治疗（2021年2月）；用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗（2021年4月）；联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗（2021年11月）；联合紫杉醇和顺铂用于不可切除局部晚期/复发或远处转移性食管鳞癌患者的一线治疗（2022年5月）；联合培美曲塞和铂类用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗（2022年9月）；联合化疗围手术期治疗，继之本品单药作为辅助治疗，用于可切除IIIA-IIIB期非小细胞肺癌的成人患者（2023年12月）；联合阿昔替尼用于中高危的不可切除或转移性肾细胞癌患者的一线治疗（2024年4月）。2020年12月，特瑞普利单抗首次通过国家医保谈判，目前已有6项获批适应症纳入《国家医保目录（2023年）》，是目录中唯一用于治疗黑色素瘤的抗PD-1单抗药物。2024年4月，香港卫生署药物办公室（DO）受理了特瑞普利单抗联合顺铂/吉西他滨作为转移性或复发性局部晚期鼻咽癌成人患者的一线治疗，以及作为单药治疗既往含铂治疗过程中或治疗后疾病进展的复发性、不可切除或转移性鼻咽癌的成人患者的上市许可申请。
在国际化布局方面，特瑞普利单抗已作为首款鼻咽癌药物在美国获得批准，其在黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、软组织肉瘤、食管癌、小细胞肺癌领域获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予2项突破性疗法认定、1项快速通道认定、1项优先审评认定和5项孤儿药资格认定。
2022年12月和2023年2月，欧洲药品管理局（EMA）和英国药品和保健品管理局（MHRA）分别受理了特瑞普利单抗联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗以及联合紫杉醇和顺铂用于不可切除局部晚期/复发或转移性食管鳞癌患者的一线治疗的上市许可申请（MAA）。2023年11月和2024年1月，澳大利亚药品管理局（TGA）和新加坡卫生科学局（HSA）分别受理了特瑞普利单抗联合顺铂/吉西他滨作为转移性或复发性局部晚期鼻咽癌成人患者的一线治疗，以及作为单药治疗既往含铂治疗过程中或治疗后疾病进展的复发性、不可切除或转移性鼻咽癌的成人患者的上市许可申请，其中TGA授予1项孤儿药资格认定，HSA授予1项优先审评认定。
