转自：九洲药业
• 关键KRYSTAL-12验证性试验，评估KRAZATI（adagrasib）治疗KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，达到无进展生存期（PFS）这个主要终点
Jiuzhou News
2024年3月28日，BMS公司宣布KRAZATI（adagrasib）作为单一疗法治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的关键3期KRYSTAL-12研究达到了主要终点PFS和关键次要终点ORR，由盲法独立中央审查（BICR）评估。该研究仍在进行中，以评估总生存期（OS）这一额外的关键次要终点。试验结果表明，与标准护理化疗相比，KRAZATI作为这些患者的二线或后线治疗，在PFS和ORR方面表现出统计学差异且具有临床意义的获益。KRAZATI没有发现新的安全信号，安全数据与已知的安全概况一致。
该公司将完成对现有数据的全面评估，并期待在即将召开的医学会议上与科学界分享结果，并与卫生当局讨论结果。
关于KRAZATI®(adagrasib)
KRAZATI（adagrasib）是一种高选择性、强效的口服KRAS G12C小分子抑制剂，经过优化可维持靶标抑制，这一特性对治疗KRAS G12C突变癌症可能很重要，因为KRAS蛋白每24—48小时就会再生一次。KRAS G12C突变是致癌驱动因素，约出现在14%的NSCLC、3%-4%的结直肠癌和1%-2%的其他癌症。
2022年，KRAZATI获得美国FDA加速批准，用于治疗患有KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC的成人患者，这些患者之前至少接受过一种全身治疗。
2023年，在欧洲获得有条件营销权，作为KRAS G12C突变晚期NSCLC成人患者的靶向治疗选择，且在至少接受过一次全身治疗后。
▲KRAS G12C抑制剂结构式
关于KRYSTAL-12试验
KRYSTAL-12试验是一项开发标签、多中心、随机3期研究，在KRAS G12C突变的NSCLC患者中评估KRAZATI与单药标准护理化疗的比较。该研究的主要终点是BICR评估的PFS，次要终点包括OS、ORR、持续缓解时间（DOR）和安全性。
小结
针对“不可成药靶点”KRAS G12C的药物自2018年首次进入临床试验阶段以来，不到6年时间里，就已经有多达20多款药物进入到临床阶段了，竞争十分激烈。
▲处于临床阶段的KRAS G12C抑制剂
安进公司的sotorasib，作为首款进入临床阶段的KRAS G12C抑制剂，耗时3年左右，凭借1/2期临床试验CodeBreaK 100里的ORR和DOR数据，在2021年成功加速获批上市。
然而在2023年，后续的3期验证性临床试验CodeBreaK 200却得不到FDA专家们的认可，在召开的ODAC会议上，以2票赞同，10票反对的结果，认为该研究里的PFS结果无法被可靠地解释。
本文介绍的KRYSTAL-12试验，同样是作为第二款加速获批上市adagrasib的3期验证性临床试验，和当初的CodeBreaK 200一样，主要终点是达到的，但目前具体数据尚未披露，后续会不会也跟CodeBreaK 200一样，被FDA专家们认为PFS结果是无法被可靠地解释？
这两款药物当时基于下图这两项临床试验，获得加速获批上市。通过间接性比较来看，这两款药物的差别不大，反而adagrasib的耐受性相对更差一点。让人不得不对KRYSTAL-12试验的具体数据产生担忧，不过CodeBreaK 200试验之所以被FDA专家们吐槽，主要在于临床方案的设计和具体实施过程中遇到的系统性偏倚问题，或许KRYSTAL-12试验会带来好的结果，毕竟BMS公司去年年底花了58亿美元收购了Mirati公司，获得了adagrasib这一品种。
▲两项临床试验数据比较
展望未来，KRAS G12C抑制剂虽然很卷，但已经陆续有新一代候选分子呈现在人们眼前了。已获批的KRAS G12C抑制剂只针对KRAS G12C(OFF）状态，而不针对KRAS G12C(ON）状态。
在2022年，第一款针对（ON）状态的候选小分子RMC-6291进入临床阶段。
在2024年，临床上已经出现同时针对（OFF）和（ON）状态的小分子FMC-376和BBO-8520了。
还有KRAS G12系列里突变频率最高的KRAS G12D，针对其的抑制剂/降解剂均在近一两年时间里陆陆续续申报或进入临床阶段了，如HRS-4642（恒瑞医药）、ASP-3082（安斯泰来）、MRTX-1133（BMS/Mirati）、RMC-9805（Revolution）、INCB161734（Incyte）、AST2169（艾力斯）、QLC1101（齐鲁制药）和GFH375（劲方医药），以及一些尚未进入临床阶段的候选分子，如QTX3046（加科思）、UA022（佑森健恒/阿斯利康）和SHR1127（恒瑞医药）。
▲KRAS基因突变频率
参考资料：
1.https://news.bms.com/news/corporate-financial/2024/Bristol-Myers-Squibb-Announces-Pivotal-KRYSTAL-12-Confirmatory-Trial-Evaluating-KRAZATI-adagrasib-Meets-Primary-Endpoint-of-Progression-Free-Survival-for-Patients-with-Pretreated-KRAS-G12C-Mutated-Locally-Advanced-or-Metastatic-Non-Small-Cell-Lung-/default.aspx
2.https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/nejmoa2204619
3.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2103695
4.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/214665s000lbl.pdf
5.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/216340Orig1s000Corrected_lbl.pdf
6.https://www.nature.com/articles/s41698-022-00334-z
