转自：药明康德
儿科低级别胶质瘤（pLGG）是儿童中最常见的脑瘤，约占所有中枢神经系统肿瘤的30~50%。尽管这种肿瘤通常侵袭性较弱且生长缓慢，但由于它们的发病部位在脑部，依然给临床治疗，尤其是手术治疗带来了极大的挑战性。不仅如此，由于这种疾病的10年总生存率超过90%，为了患儿长远的健康着想，在选择治疗时尤其要注意考虑避免因治疗带来的长期或迟发性的副作用。因此，由于化疗和放疗潜在的长期副作用，它们并非pLGG患者的最佳选择。而除了手术、放化疗外，目前pLGG可用的靶向疗法很少，该领域急需新的疗法来打破这一局面。
今日，Day One Biopharmaceuticals公司用于治疗pLGG的泛RAF激酶抑制剂Ojemda（tovorafenib）成功越过了上市的终点线。在该疗法用于上市申请的2期临床试验中，接受tovorafenib治疗的pLGG患者的疾病控制率（DCR）高达93%。在今天的文章中，药明康德内容团队将结合公开资料为大家介绍这款针对pLGG的疗法的诞生故事。
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一种不易致死却易致残的肿瘤
如文章开头所说，pLGG的长期总生存率非常高，但由于大多数患者无法通过手术完全切除肿瘤，其10年无进展生存率（PFS）大约只有55%。尽管放疗可以一定程度上改善患者的无进展生存期，但这种治疗手段很可能会对患儿的认知能力造成影响，并带来内分泌功能障碍、生长异常、血管损伤和继发性恶性肿瘤等长期副作用。
除了放疗，化疗也是pLGG选择之一。不过，新确诊的pLGG患者对化疗的总缓解率仅有30%-35%，并且与治疗相关的不良事件发生率也很高，超过95%的患者会经历至少一次3级或4级不良事件。
对于pLGG患者来说，他们的病程会很长，因此其治疗目标是最大限度地控制肿瘤，减少手术、化疗和放疗的治疗相关毒性。鉴于此，开发一种对广泛患者群体有效、疗效更强且安全性更高的靶向疗法是新药开发人员的目标。
pLGG患者的治疗现状
近十年来，研究人员发现，pLGG中最常见的致癌驱动因素为KIAA1549-BRAF融合突变（50%-60%）和BRAF V600E激活突变（5%-15%）。BRAF蛋白由调节BRAF活性的调节结构域和催化激酶结构域组成，然后激活下游信号转导以促进细胞生长。而不论是BRAF融合还是BRAF突变都会导致BRAF蛋白发出独立于RAS激活的信号。这种激酶活性可导致下游致癌信号传导的激活，从而加剧肿瘤生长。
目前，小分子RAF抑制剂已在患有BRAF V600E突变癌症的成年患者中显示出疗效。FDA已批准3种第一代BRAF抑制剂（vemurafenib、dabrafenib和encorafenib）用于治疗某些携带BRAF V600E或V600K突变的实体瘤，但尚未有BRAF抑制剂获批用于单药治疗pLGG。
尽管RAF抑制剂为pLGG患者增加了新的潜在治疗选择，但如dabrafenib这样的第一代RAF抑制剂存在着脑渗透性不佳的问题。除此以外，还有一些第一代RAF抑制剂（I型拮抗剂，靶向激酶活性构象）与BRAF V600E/K的结合会刺激RAF激酶二聚体的形成，从而在RAF野生型细胞中引起反常的激活，增加MAP激酶信号转导，最终导致肿瘤的重新生长。由于野生型RAF的反常激活也会发生在非肿瘤组织中，这可能会增加患者发生继发性皮肤癌的风险。
为了避免患者耐药或导致RAF的反常激活，I型RAF抑制剂需要与MEK抑制剂联合使用。去年3月，FDA批准了首款用于治疗BRAF V600E突变pLGG患者的联合靶向疗法（RAF抑制剂dabrafenib+MEK抑制剂trametinib）。不过，这种联合疗法仅适用于BRAF V600E/K突变患者，BRAF融合的pLGG患者依然存在着巨大的未竟需求。
脑渗透性良好，pLGG潜在靶向疗法通过临床前考验
一些研究表明，靶向激酶无活性构象的下一代RAF抑制剂（II型拮抗剂）可以同时靶向BRAF蛋白的单体和二聚体形式。但对于pLGG患者来说，这还不够。研究人员最希望的是找到一款能够针对在pLGG患者中占比更高的BRAF融合的靶向疗法，这种靶向疗法不仅需要有良好的脑渗透性，还不会引起RAF的反常激活从而产生继发疾病。
2017年，来自Dana-Farber癌症研究所的一个研究团队公布了一项临床前研究结果，他们通过体外细胞实验找到了两款对BRAF V600E突变和KIAA1549-BRAF融合均有活性的II型RAF抑制剂MLN2480（也被称为TAK-580、DAY101、tovorafenib）和AZD628。
在后续的动物实验中，MLN2480和AZD628被证实可靶向多种形式的BRAF蛋白，且不会触发RAF的反常激活。不过，药代动力学研究结果表明，只有MLN2480具有良好的脑渗透性，能够在中枢神经系统中显著积累，具有进行进一步探索的价值。
尽管实验进行到这儿只剩下了一款候选分子，好在MLN2480最终没有让研究人员失望，它成功延缓了小鼠大脑中BRAF V600E突变肿瘤和KIAA1549-BRAF融合肿瘤的生长，并被证实对BRAF突变的人类LGG细胞具有抗肿瘤活性。在动物实验中取得积极结果后，MLN2480下一步将接受临床试验的考验了。
▲MLN2480延缓了BRAF V600E突变肿瘤和KIAA1549-BRAF融合肿瘤的生长，并延长了小鼠的生存期（图片来源：参考资料[2]）
2018年2月，Dana-Farber癌症研究所的Karen D. Wright博士发起了一项针对MLN2480的1期临床试验，以评估该候选分子在对其他治疗无应答的LGG患者（1-25岁）中的安全性和疗效。
Day One公司的智慧布局
Day One Biopharmaceuticals是一家致力于弥合儿童和成人癌症靶向疗法之间的开发速率的创新公司。通常来说，用于即使是同一款癌症疗法，其针对儿科患者的适应症总是比针对成人患者的适应症要晚获批好几年。为了改变这一现状，该公司把工作重心放在了发掘那些有潜力迅速获批上市的儿科癌症疗法上，希望能够尽快为儿童癌症患者提供有效的治疗选择。
在Day One公司寻找潜在迅速获批疗法的过程中，MLN2480凭借它在临床前研究中的出色表现进入了该公司的视线。不仅如此，MLN2480已在成人和儿童人群中显示出了早期临床活性，接受治疗的患者的RAS/MAP激酶通路发生了特异性的遗传改变。Day One公司很快便决定要将这款候选疗法收入囊中。
2020年5月，Day One公司在完成6000万美元A轮融资的同时，宣布他们完成了对武田（Takeda）与Sunesis Pharmaceuticals合作开发的MLN2480的收购，并将MLN2480更名为DAY101。
临床试验积极数据频传
在Day One公司完成收购后的第6个月，DAY101就交出了自己的第一份临床试验答卷。在8例携带BRAF融合的18岁以下的复发性LGG患者中，2例患者达到了完全缓解（CR），3例患者获得部分缓解（PR），2例患者获得了长期的稳定疾病（SD），只有1例患者出现疾病进展（PD）。基于这些积极结果，FDA授予了DAY101突破性疗法认定和孤儿药资格，并启动了DAY101的2期临床试验。2021年6月和7月，DAY101又迅速获得了欧盟委员会授予的孤儿资格和FDA授予的罕见儿科疾病资格。
2022年6月，Day One公司公布了已更名为tovorafenib的候选疗法DAY101的2期试验的初步积极结果。在前22名可评估疗效的患者中，tovorafenib的总缓解率（ORR）达64%，包括14名获得PR的患者，6名获得SD的患者，DCR高达91%。不仅如此，所有SD患者均出现了肿瘤缩小，缩小幅度为19%到34%。值得一提的是，不论是携带BRAF融合的患者还是携带BRAF V600E突变的患者，都能获得缓解。
▲Tovorafenib的疗效数据（图片来源：Day One Biopharmaceuticals公司官网）
2023年9月，Day One公司更新了这项关键2期试验的数据。这次公布的数据中共有69例可评估的复发性或进展性pLGG患者，公布的ORR和DCR获得了进一步提高，分别为67%和93%。17%（n=12）的患者获得了CR，49%（n=34）的患者获得了PR，26%（n=18）的患者为SD。基于这项研究的积极结果，Day One公司完成了向FDA滚动递交tovorafenib的新药申请（NDA）。2个月后，tovorafenib获得了FDA授予的优先审评资格。
早跨过终点线，踏上新的征程
2024年4月，距离Day One公司收购tovorafenib还不到4年，tovorafenib成功越过了上市的终点线，获FDA批准用于单药治疗复发性或进展性pLGG。对于Day One公司而言，tovorafenib不仅是公司成立以来首个成功上市的药物，更是公司使命的鲜活象征。最为重要的是，tovorafenib的上市为急需新疗法的pLGG患者带来了全新、有效的治疗选择。
不过，在tovorafenib获批后，等待着它的是更多的机遇和挑战。首先是，pLGG患者的治疗需要长期给药，tovorafenib的长期疗效和安全性仍有待考察。而在已获批的pLGG适应症之外，tovorafenib还有望在其他罕见儿科肿瘤类型中发挥其治疗潜力。Day One公司已积极与学术研究人员和儿科肿瘤学合作小组开展合作，发起了针对朗格汉斯细胞组织细胞增多症和颅咽管瘤等罕见儿科肿瘤的临床试验。期待tovorafenib能够再获突破，为罕见儿科肿瘤患者带来新的希望。
参考资料：
[1] Yaman I, Bouffet E. How will tovorafenib change our treatment of pediatric low-grade glioma? Expert Opin Emerg Drugs. 2024 Jan 31:1-3. doi: 10.1080/14728214.2024.2312817. Epub ahead of print. PMID: 38293894.
[2] Sun Y, Alberta JA, Pilarz C, Calligaris D, Chadwick EJ, Ramkissoon SH, Ramkissoon LA, Garcia VM, Mazzola E, Goumnerova L, Kane M, Yao Z, Kieran MW, Ligon KL, Hahn WC, Garraway LA, Rosen N, Gray NS, Agar NY, Buhrlage SJ, Segal RA, Stiles CD. A brain-penetrant RAF dimer antagonist for the noncanonical BRAF oncoprotein of pediatric low-grade astrocytomas. Neuro Oncol. 2017 Jun 1;19(6):774-785. doi: 10.1093/neuonc/now261. PMID: 28082416; PMCID: PMC5464455.
[3] Sidaway, P. Tovorafenib effective against low-grade gliomas harbouring BRAF fusions. Nat Rev Clin Oncol 21, 83 (2024). https://doi.org/10.1038/s41571-023-00845-z
[4] Day One says drug shrinks tumors in common pediatric brain cancer, setting up potential approval. Retrieved March 25, 2024, from https://www.statnews.com/2023/01/08/day-one-says-drug-shrinks-tumors-in-common-pediatric-brain-cancer-setting-up-potential-approval/
[5] UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION FORM 10-K. Retrieved March 25, 2024, from https://ir.dayonebio.com/node/8501/html
[6] Sunesis Announces Initiation of Phase 1 Study of MLN2480 in Advanced Solid Tumors. Retrieved March 25, 2024, from https://www.globenewswire.com/en/news-release/2011/09/26/457067/14761/en/Sunesis-Announces-Initiation-of-Phase-1-Study-of-MLN2480-in-Advanced-Solid-Tumors.html
[7] Day One Announces Preliminary Phase 1 Results for DAY101 in Pediatric Low-Grade Glioma, Receipt of Breakthrough Therapy Designation (BTD) and New Phase 2 Study. Retrieved March 25, 2024, from https://ir.dayonebio.com/news-releases/news-release-details/day-one-announces-preliminary-phase-1-results-day101-pediatric
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