转自：东富龙
隔离器内部气流的运动特性将直接影响洁净效果，从而增加药品质量风险和对患者的潜在伤害概率，所以，在无菌灌装隔离器研发过程中，针对内部气流状态需要有更深刻的理解和研究，此外，隔离器内部气流运动状态的确认已纳入 GMP 法规的强制要求，也说明气流运动的重要程度。传统的验证方法是基于实际产品经烟雾测试进行可视化确认，然而，在烟雾测试确认环节若发现不可接受的气流形态，此时再进行设计更改就容易出现重大的项目风险，会耽误项目交期，同时，也会带来极大的设计更改成本。
CFD（Computational Fluid Dynamics）仿真技术作为可视化研究的一种手段，在产品设计过程中可以快速、准确、全面地获得产品内部气流速度分布、流型等信息，并对可能产生的流态进行提前预测及修整，降低气流烟雾可视化确认时出现不可接受结果的风险，从而带来非常现实的经济益处。
图1 灌装隔离器内部流型
无菌灌装隔离器在设计过程中，需重点关注一些关键区域的空气动力学特性，例如：鼠洞口附近、灌装区等，这些关键区域的流场分布情况对所生产药品的质量都有极为重要的影响。
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鼠洞口附近流场特性
由于鼠洞口两侧隔离腔室存在压差，气流将以较高速度通过鼠洞口进入灌装区，导致鼠洞口周围气流的波动，气流波动会影响周围高精密测试仪器（称重设备）的测量准确性，还会破坏附近的层流环境。所以，鼠洞口开口截面积及开口形式，称重设备距鼠洞口的距离及位置，在产品设计开发过程中就需重点考虑和关注。
图2 鼠洞口附近气流流型
图3 鼠洞口附近速度矢量图（俯视图）
图4 鼠洞口附近速度云图（俯视图）
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灌装区流场特性
以无菌灌装隔离器为例，气流经均流膜进入灌装区，以均流膜截面作为入口平面，取以下四个位置作为CFD仿真模拟检测点：A距入口平面150mm，B距入口平面300mm，C距入口平面660mm（样品瓶开口上方190mm或位于“静止”位置的针杆高度）和D距入口平面830mm（10R小瓶开口上方 20mm）。
工况1：入口风速0.2m/s
工况2：入口风速0.36m/s
工况3：入口风速0.45m/s
工况4：入口风速0.54m/s
工况5：入口风速0.9m/s
图5 不同入口速度工况下的速度分布
在图5中，给出了一组不同入口速度工况下的气流速度模拟云图和隔离器内监测点的风速模拟结果。模拟仿真图显示模型的前视图（XZ 平面），风速刻度范围从 0 m/s（深蓝色）到 0.9 m/s（深红色）。由图可知，空气速度从洁净区域顶部均流膜到机器机台面呈逐渐减小的趋势，隔离器上部区域由于气流流通路径上无遮挡物，流速较均匀。靠近机台面，由于各种机构对气流的干扰作用，流速变化明显，且随着入口速度的增大，渐变趋势加剧。
欧盟委员会（EC）2020年起草的新附件1草案[1]中描述的空速测量的“工作高度”，及WHO发布的新指南[2]附件2中提出的“工作水平”，均将灌装操作的高度水平（10R 小瓶开口上方 20 mm 的位置）作为关键位置来考虑。基于此高度对此隔离器系统内部流场进行分析讨论，本案例中，由监测点速度曲线可知，在最高入口风速0.9 m/s工况下，高度水平处（D点）的风速（0.32m/s）未达到推荐风速（0.36~ 0.54m/s）的下限，并且当入口风速为0.2 m/s时，西林瓶开口处（D点）的风速（0.148m/s）降至叶轮风速计的下限（0.17m/s）以下，如相关法规针对关键位置的速度检测做出要求，将直接影响到风机及风速计的选型及设计。
在灌装核心区，由于灌装支架的遮挡，其下方的流速最低。绕过灌装支架的气流到达西林瓶上方，并从瓶身周围流过，不会吹入开放的西林瓶和无菌产品上方（如图6）。相反，西林瓶会是一个“死区”，容器内属于“死空气”（速度为零），如图7速度分布云图的蓝色区域。
图6 灌装核心区速度流型
图7 灌装核心区速度分布云图
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总结及展望
无菌灌装隔离器的设计研发，尤其新项目的开发，当气流流型未知时，推荐使用 CFD 模型来提前预测并表征气流，明确开发方向及关键区域的设计参数，降低气流可视化确认时出现不可接受结果的风险。未来，CFD仿真技术在无菌灌装隔离器的开发中将发挥越来越大的作用，融入到产品的设计流程中，辅助整个产品生命周期的开发及问题解决，从而缩短产品的开发周期及降低设计成本。
参考文献
[1] European Commission. “Second Targeted Stakeholders' Consultation on the Revision of Annex 1,on Manufacturing of Sterile Medicinal Products, of EudraLex Volume4." 2020.https://health. ec.europa.eu/consultations/second-targeted-stakeholders-consultation-revision-annex-1- manufacturing-sterile-medicinal-products_en#details
[2] World Health Organization. “Annex2: WHO Good Manufacturing Practices for Pharmaceutical Products.” Published 31 0ctober 2022. https://cdn.who.int/media/docs/default-source/ medicines/norms-and-standards/guidelines/production/trs1044-annex-2-gmp-for-sterile-pharmaceutical-products.pdf?sfvrsn=d924ed65_1&download=true
撰稿：王志刚
审核：郭尚旭
