转自：医药魔方Plus
2024年1月22日，吉利德宣布戈沙妥珠单抗对比多西他赛用于既往接受过治疗的转移性或晚期NSCLC的III期EVOKE-01研究未达到OS主要终点，引起领域内的广泛关注。近些年，肿瘤创新药研发火热，新靶点层出不穷，「去化疗」成为一种趋势或目标。然而，经过靶向或免疫治疗后疾病进展的选择，仍是临床上面临的难点。目前，以多西他赛为代表的化疗仍旧是重要的治疗方案。戈沙妥珠单抗并不是第一个，也不会是最后一个在肺癌中败在「多西他赛」（注：欧洲上市时间1995年，美国上市时间1996年）老大哥手下的创新药，也再次给人们从药物作用机制、临床研究设计、人群选择、生物标记物等方面带来新的思考。
还有哪些创新药
在「多西他赛」面前吃了败仗？
通过DeepMed数据库「循证数据」板块，在「疾病」中输入「非小细胞肺癌」，在「对照组药物」中输入「多西他赛」，在「证据类型」中选择「III期」，最后在「结局结论」中选择「不佳」，可得到检索结果。小编精选了8个重要临床研究和大家分享。
· SAPPHIRE研究
Sitravatinib是一种口服小分子抑制剂，靶向相关的受体激酶，包括：肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）家族受体（TYRO3、AXL、MER）和分裂激酶家族受体（血管内皮生长因子 [VEGF] 受体 [VEGFR] 2、MET、RET和KIT）。TAM通过增加促肿瘤M2巨噬细胞的数量来促进免疫逃逸，VEGFR2驱动血管生成促进免疫抑制调节性T细胞和髓源性抑制细胞的增加。VEGF还具有多种免疫调节作用，包括对树突状细胞成熟和T细胞衰竭的影响。但是作为单药治疗，Sitravatinib对晚期NSCLC的抗肿瘤活性并不显著。
SAPPHIRE是一项多中心、随机、开放标签、阳性药物对照的III期临床试验，共纳入532例患者，旨在评估sitravatinib联合纳武利尤单抗对比多西他赛二线治疗既往接受含铂化疗和免疫检查点抑制剂治疗后进展的晚期非鳞NSCLC（NSQ-NSCLC）患者的有效性和安全性。该研究为sitravatinib第一项注册性III期临床试验，主要终点为OS，次要终点包括PFS、ORR、临床获益率（CBR）、DOR和安全性。
2023年5月24日，Mirati Therapeutics宣布，SAPPHIRE研究在最终分析中未达到显著改善患者OS的主要终点。
SAPPHIRE在2023年ESMO会议上公布具体数据，随后正式发表在Ann Oncol杂志上。中位随访时间17.1个月，与多西他赛组相比，Sitra + nivo没有显著改善OS（12.2个月 vs 10.6个月，HR=0.86，95%CI：0.70~1.05，P=0.144）（下图）。
两组的中位PFS分别为4.4个月和5.4个月（HR=1.08，95%CI：0.89-1.32，P=0.452）（下图）。
sitra + nivo组的ORR为15.6%，多西他赛组为17.2%（P=0.597），CBR分别为75.5%和64.5%（P=0.004），中位DOR分别为7.4个月和7.1个月（P=0.924）。sitra + nivo组与多西他赛组的不良事件（AE）发生率分别为53.0%和66.7%。
除了SAPPHIRE研究以外，sitravatinib另有一项肺癌III期临床试验仍在进行，尚未公布具体数据（SAFFRON-301：sitravatinib联合替雷利珠单抗 vs 多西他赛二线治疗NSCLC）。
· CONTACT-01研究
2023年欧洲肺癌大会（ELCC）上公布了III期CONTACT-01研究的具体数据。2022年12月，该研究以新闻公告的形式公布未达到OS主要终点。
这是一项多中心、随机、开放标签的III期临床研究，纳入366例既往接受过化疗或免疫检查点抑制剂治疗后进展的晚期NSCLC患者。按照1:1随机分为阿替利珠单抗+卡博替尼组（n=186）或多西他赛组（n=180），主要研究终点为OS。
结果显示，阿替利珠单抗+卡博替尼组（10.7个月）vs 多西他赛组（10.5个月）的中位OS无统计学显著差异（HR=0.88，95%CI: 0.68-1.16，P=0.3668）。
阿替利珠单抗+卡博替尼组和多西他赛组的中位PFS分别为4.6个月和4.0个月（HR=0.74，95%CI: 0.59-0.92）。两组的ORR分别为11.8%和13.3%，DOR分别为5.6个月和4.3个月。安全性方面，两组的3~4级AE发生率相似。
· LEAP-008研究
2023年9月，默沙东宣布「可乐组合」（帕博利珠单抗+仑伐替尼）治疗非小细胞肺癌（NSCLC）III期研究LEAP-008未达到主要终点。2023年ESMO IO会议上公布了具体数据。
LEAP-008共纳入422名既往接受了免疫检查点抑制（ICI）±化疗后进展的NSCLC患者，随机分配（4:4:1）至仑伐替尼+帕博利珠单抗组、多西他赛组或仑伐替尼组。结果显示，仑伐替尼+帕博利珠单抗组和多西他赛组的中位OS无显著差异，分别为11.3个月和12.0个月，HR=0.98（95%CI：0.78-1.23，P=0.434）（下图）（摘要65O）。使得克服NSCLC免疫治疗耐药的尝试再次令人失望。
仑伐替尼通过抑制VEGFR、FGFR、PDGFR、RET和KIT发挥作用。有专家推测，仑伐替尼在NSCLC中的治疗效果不明显，或这类药物可能不是针对肺癌患者这些信号通路的首选。NSCLC接受ICIs治疗，生存改善不显著的可能原因在于其免疫原性，因为肺癌不被认为具有典型的免疫原性。LEAP系列试验的结果提供了更多的证据，证明并非所有免疫原性肿瘤类型都以相同的方式表现。
· CARMEN-LC03研究
2023年12月21日，赛诺菲宣布，终止ADC药物tusamitamab ravtansine（SAR408701，IBI-126）的全球临床开发计划。该决定主要基于该产品二线治疗CEACAM5阳性转移性非鳞状NSCLC的III期CARMEN-LC03研究期中分析数据。结果显示，与多西他赛相比，tusamitamab ravtansine作为单一疗法虽然OS趋势有所改善，但未达到PFS的双重主要终点。
Tusamitamab ravtansine是一款靶向癌胚抗原相关细胞粘附分子5（CEACAM5）的ADC，载荷为DM4。CEACAM5是一种在NSCLC、胃癌和其他癌种中高度表达的细胞表面糖蛋白。
2022年8月，信达生物与赛诺菲达成肿瘤领域战略合作，其中就包括引进tusamitamab ravtansine在中国的临床开发和独家商业化权益。目前，信达正在开展一项tusamitamab ravtansine联合信迪利单抗与tusamitamab ravtansine联合信迪利单抗+铂类化疗+培美曲塞治疗CEACAM5表达阳性nsqNSCLC患者的II期研究（CTR20231237）。
· CANOPY-2研究
Canakinumab（卡那奴单抗，CAN）是一种人源单克隆抗体，可与人白介素-1β（IL-1β）高亲和力地选择性结合，通过阻断其与受体的相互作用来中和IL-1β的活性。初步数据提示，通过中和IL-1β，卡那奴单抗能够将促肿瘤炎症转变为：1）增强抗肿瘤免疫反应；2）减少肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭性；3）损害血管生成。卡那奴单抗是NSCLC中靶向促肿瘤炎症的First-in-class IL-1β抑制剂。
Canakinumab作用机制（来源：诺华）
2021年ESMO年会上，公布了CANOPY-2的具体数据。这是一项多中心III期试验（NCT03626545），针对无已知EGFR或ALK改变、既往接受过1次含铂双药化疗以及1次PD-1抑制剂治疗（联合或序贯）的晚期NSCLC患者，旨在评估CAN的疗效和安全性。患者被随机分为CAN + 多西他赛或安慰剂 + 多西他赛组，主要终点是OS，次要终点为PFS。
研究共纳入237名患者，截至2021年1月8日，中位随访时间13.8个月。主要终点OS未达到，CAN组和安慰剂组的中位OS分别为10.5个月和11.3个月（HR=1.06，95%CI：0.76-1.48）。CAN组和安慰剂组的中位PFS分别为4.17个月和4.21个月（HR=1.12，95%CI：0.85-1.50)。70.0%的CAN组患者和69.3%的安慰剂组患者发生≥3级AEs。
CANOPY系列研究是诺华此前在评估针对心血管疾病的III期CANTOS试验中，发现接受该药物的患者试验期间死于肺癌的可能性比服用安慰剂的人群低 77%，从而转向肺癌领域的研究。然而，探索并不顺利。CANOPY-1（Canakinumab + 帕博利珠单抗 + 含铂双药化疗一线治疗晚期NSCLC的III期研究）未达到OS（20.8个月 vs 20.2个月，HR=0.87，P=0.123）和PFS（6.8个月 vs 6.8个月，HR=0.85，P=0.102）终点。CANOPY-A（CAN vs 安慰剂的辅助治疗）III期试验未达到DFS主要终点。此外，CANOPY-N（CAN和帕博利珠单抗，单药或联合，新辅助治疗）的II期试验也未取得理想的结果。
· KN046-302研究
KN046（erfonrilimab）是康宁杰瑞的一款PD-L1/CTLA-4双抗。根据ClinicalTrials官网信息，KN046-302研究是一项II/III期、多中心、随机、开放、阳性对照试验，针对既往接受过PD-(L)1治疗后病情进展的晚期NSCLC患者。受试者按1:1随机分为两个组，治疗组为KN046 + 仑伐替尼，对照组为多西他赛。最后一次信息更新时间为2023年4月25日，由于疗效没有达到预期，申办方决定终止研究。
· SELECT-1研究
司美替尼为一个MEK抑制剂，SELECT-1研究于2017年5月发表于JAMA杂志。该研究旨在评估司美替尼 + 多西他赛 vs 安慰剂 + 多西他赛二线治疗晚期KRAS突变型NSCLC的疗效和安全性。研究最终纳入510例患者，1:1随机化。主要终点是研究者评估的PFS；次要终点包括OS、ORR、DOR等。
结果显示，司美替尼 + 多西他赛组的中位PFS为3.9个月，安慰剂 + 多西他赛组的中位PFS为2.8个月（HR=0.93，95%CI：0.77-1.12，P=0.44）。两组的中位OS分别为8.7个月和7.9个月（HR=1.05，95%CI：0.85-1.30，P=0 .64）。
安全性方面，司美替尼 + 多西他赛组3级或以上的AEs发生率更高（67%），安慰剂+多西他赛组为45%。
· GALAXY-2研究
Ganetespib是一种高效的热休克蛋白90抑制剂（Hsp90）。GALAXY-2研究旨在评估ganetespib和多西他赛联合用于晚期肺腺癌患者二线治疗的疗效和安全性，研究于2020年2月发表于J Clin Oncol杂志。
这是一项国际多中心III期试验，纳入既往接受过1次系统治疗的NSCLC患者，按照1:1随机分为ganetespib + 多西他赛组或多西他赛单药组。主要终点为OS。共纳入677名患者，由于计划中的期中分析无效，试验提前终止。结果显示，ganetespib + 多西他赛组的中位OS为10.9个月，多西他赛组为10.5个月（HR=1.11，95%CI：0.899~1.372，P=0.329）。ganetespib + 多西他赛组和多西他赛组的中位PFS分别为4.2个月和4.3个月（HR=1.16，95%CI：0.96~1.403，P=0.119）。与单独使用多西他赛相比，联合ganetespib并没有改善任何次要终点的预后，包括在乳酸脱氢酶升高或EGFR和ALK野生型人群中（下图）。两组中最常见的3级或4级AE是中性粒细胞减少（30.9% vs 25%）。
