转自：研发客
GLP-1药物走红，吸引众多玩家入局减重领域，从而推进了减肥药的开发深度。玩家们在下一代减肥药的开发中，除了从疗效和安全性方面着手，竞争的重点还包括提升用药便利性、避免减重时肌肉流失和停药后体重反弹等。
2023年，诺和诺德的司美格鲁肽（Wegovy）和礼来的替尔泊肽（Zepbound）作为减重领域的“双子星”，点燃了国内外许多制药公司的热情，巨大的市场潜力吸引着他们义无反顾地步入GLP-1“围城”，卷生卷死的激烈场面甚至较当年的PD-1也不遑多让。
不过，GLP-1药物的进阶并非一路坦途，停药反弹、妊娠风险、催生自杀念头等风波不断。
与此同时，减重领域多点开花。包括诺和诺德、礼来在内的主要玩家，以及信达生物、恒瑞医药、Aphaia Pharma、Versanis Bio等后来者，正在不断探索全新的减重机制与靶点，希望能够克服和超越GLP-1药物的局限，开发出多样化的减肥疗法。
初代GLP-1的天生缺陷
GLP-1药物并非对所有人都有效。根据美国内分泌学会（The Endocrine Society）最新指南，如果患者在3个月内体重可减轻5%以上，则认为药物“有效”，该标准也被美国的医生和保险公司广泛接受。
在NEJM 杂志上发表的一项司美格鲁肽的临床研究结果显示，大约86.4%服用该药物的受试者在68周内体重减轻了5%以上，其余13.6%的受试者则没有达到这个标准。若把时间限定在3个月内，则达到“有效”的比例可能更低。
“通常情况下，那些对GLP-1药物没有反应的人往往病情更严重，代谢紊乱的情况也更复杂，生活中可能会出现心理社会问题等并发症。”范德比尔特大学医学中心肥胖医学项目主任吉坦贾利·斯里瓦斯塔瓦（Gitanjali Srivastava）在接受MedPage Today 采访时表示，“临床试验招募的患者通常都相对健康且代谢状况清晰，因而真实世界中无效的情况可能更多。”
此外，有些无法长期使用GLP-1药物的人，停药后会出现体重反弹。
Diabetes,Obesity and Metabolism 杂志上发表的STEP 1研究结果显示，到第68周时，司美格鲁肽组受试者平均体重减轻17.3%；停止用药后，到120周，受试者体重反弹了11.6%。
对比司美格鲁肽，礼来的替尔泊肽（GIP/GLP-1）在临床研究中展现出更强劲的减肥效果，但仍存在停用后体重反弹的情况。
2023年12月，JAMA Network 杂志上发表的SURMOUNT-4研究结果显示，替尔泊肽可以在36周时减轻超重（无糖尿病）或肥胖成年人平均体重的20.9%。停药后受试者体重出现大幅反弹，从第36周开始转用安慰剂后受试者体重增加了14%，继续接受治疗则又可以恢复到之前的减重水平。
知名减肥诊所创始人兼CEO布鲁克·博亚斯基·普拉特（Brooke Boyarsky Pratt）在接受FIERCE 的采访中曾提到，她看到许多公司推销的方案是在用药后12个月内停药。这可能使得许多患者的健康状况在停药后变得更差，最终影响GLP-1药物的治疗前景。
她认为，解决方案是让患者准备好在必要时终生服药，之后随着时间的推移，也许可以通过使用低剂量或效果较弱的减肥药来维持。
远程医疗公司Calibrate在给FIERCE 的一份声明中介绍，公司正在探索循证生活方式干预措施，以期实现在维持减重结果的同时让患者停药。
目前看来，通过短期使用GLP-1药物来减肥可能并不能一劳永逸，为了维持减肥的成效，后期基于个人代谢特征、生活方式等方面制定个性化干预措施同样重要。
FDA回应自杀风险
随着GLP-1药物在减重领域的广泛使用，有关潜在副作用的报道也越来越多。
比如由于体重的快速减轻，而使得面部看起来更加憔悴苍老，减肥的同时会使肌肉流失。还有一些患者的耐受性较差，如在司美格鲁肽的STEP试验中，体重减轻的受试者中有四分之一出现了恶心、腹泻或呕吐的副作用，不过这些反应大多轻微且往往会逐渐消失。
此外，有调查显示由于女性对减肥药的使用意愿明显高于男性，因而GLP-1药物对孕妇的风险同样值得关注。
来源|《2024-2030年减肥药行业深度调研及发展前景趋势预测报告》
出于对孕妇及胎儿的保护，临床研究通常对于纳入孕妇作为受试者会非常谨慎。与大多数药物一样，司美格鲁肽在内的GLP-1药物对孕妇的影响缺乏充分的研究，潜在风险也尚不明确。
动物实验中，大鼠、兔子和猴子接受注射司美格鲁肽治疗后，会出现流产率较高的情况，胎儿出生后体型比预期的更小，生理缺陷也更多。
目前，尚不清楚这些问题究竟是由药物本身还是体重减轻所导致的。FDA 发言人在接受VOX的采访中曾表示，妊娠并发症可能是由体重减轻和营养不良引起的。基于此，FDA警告怀孕后应停止用药。
GLP-1药物对妊娠的真正影响可能还需要数年才能研究清楚。应FDA的要求，诺和诺德开展了一项研究（NCT05503927），分析已发生的孕期与司美格鲁肽相关的并发症，并建立了登记系统，前瞻性地跟踪孕期使用该药物与未使用的孕妇的健康状况。该研究预计在2027年完成。
2023年年中，就GLP-1药物引发的自杀倾向问题也引起了业界广泛关注。
起初是冰岛卫生监管机构收到报告：有三例患者在使用司美格鲁肽或利拉鲁肽（Saxenda）后，两例出现自杀倾向，一例出现自残倾向。
后在2023年7月，欧盟药品管理局提出将会重点调查司美格鲁肽、利拉鲁肽在自杀、自残方面的影响作用，同时考虑将调查范围扩大到所有GLP-1类药物。
在美国，FDA此前同样收到过类似的不良反应报告。2024年1月11日，FDA公布了对GLP-1类药物是否会导致患者自杀念头或行为的初步评估结论。调查涵盖FDA已批准的13种GLP-1类药物，初步评估并没有发现该类药物与自杀念头或行为的明确联系。不过，FDA指出尚不能明确排除可能存在的小风险，因此将继续调查这一问题，并将分享最终结论和建议。
FDA还提到，接受GLP-1治疗应遵医嘱，为防止病情加重不要擅自停药。医生应密切监测患者的情绪和行为的变化，抑郁症及自杀念头。
减重产品百花齐放
“风浪越大鱼越贵”，GLP-1产品的一系列风波并未降低该领域的热度。
据德邦证券预计，到2030年GLP-1在2型糖尿病和减重领域的美国市场规模就可达900亿美元，其中减重市场约占500亿~550亿美元。未来，GLP-1药物有望取代PD-1/L1药物成为全球“药王”。
