转自：药事纵横
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近日，Cell子刊《Molecular Therapy 》发布了一篇研究，题为“Application of improved GalNAc conjugation in development of cost-effective siRNA therapies targeting atherosclerotic cardiovascular diseases”[1]。该研究由上海金中锘美生物医药科技有限公司（简称“金中锘美”）与北京阜外医院李建军教授合作发布。
专注于小核酸药物开发的金中锘美成立于2020年，聚焦核酸药物平台建设和开发，建立丰富产品管线，治疗领域涵盖呼吸、代谢、感染等疾病。它参与了诺华、安进、迪纳利、恒瑞、药明康德等生物制药公司RNAi药物的开发工作，已在上海张江建设了研发中心。
研发管线
动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）是一种慢性疾病，由于血管内膜长期受到各种危险因素的损伤，导致血管壁的胆固醇和脂质沉积，形成动脉粥样硬化斑块。这些斑块可能破裂或破碎，导致血管堵塞，引发心肌梗死、脑卒中等严重的心血管事件。它影响全世界超过1亿人。
ASCVD的药物治疗主要有降血脂药、抗高血压药、抗血小板药为主。
小干扰核糖核酸(SiRNA) 作为核甘酸类药物，通过RNA干扰 (RNAi) 特异性诱导基因沉默而发挥作用，在代谢性疾病、抗感染及肿瘤等领域被广泛应用。
目前应用较成熟的偶联 siRNA 药物主要基于N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）载体，也是目前应用比较广泛的肝靶向递送载体。目前，已获批上市4款基于N-乙半乳糖胺(GaNAc)偶联技术RNA药物[2]。分别是：
2019年，美国食品药品监督管理局(FDA)批准GalNAc-siRNA药物Givosiran 用于成人急性肝叶咻症(AHP)治疗的；
2020年，欧洲药品管理局（EMA）批准GalNAc-siRNA药物Inclisiran用于原发性高胆固醇血症的治疗；
2020年，EMA批准GalNAc-siRNA药物Lumasiran用于高草酸尿症的治疗；
2022年，FDA 批准GalNAC-siRNA药物Vutrisiran用于成人遗传性甲状腺素介导淀粉样变性的多神经病变的治疗。
而金中锘美团队对传统的GalNAc簇的连接方式进行了改进，通过引入吡喃作为连接物，在三价共轭基序中生成了GalNAc缀合物（TrisGal-6），并利用自研的负载能力较高的氨基树脂进行siRNA GalNAc缀合物固相合成。
上述改进将GalNAc缀合物的合成步骤从25步减少至13步，并且固相合成收率更高。同时，在生产时递送分子成本至少节省了30%，GalNAc-SiRNA偶连分子的合成成本可节省高达60%。
参考资料：
[1]https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/fulltext/S1525-0016(24)00008-X
[2]https://navi.cnki.net/knavi/journals/YWPJ/detail?uniplatform=NZKPT&index=1
