转自：药时代
作者：识林-实木
2023年，全球主流监管机构新发了数千份法规指南等技术资料。剔除官方资讯、通知和宣传类内容后， 6个主要监管机构发布了1207篇法规指南类文件。其中，中国药监557篇（含CDE 196篇），FDA 394篇，欧盟药监131篇，WHO 85篇，PIC/S 30篇，以及ICH 10篇。
图1：主要监管机构法规指南发布数量
从数量上可以看出，自审评审批制度改革以来，我国在一以贯之地倾力构建坚实的药品监管法规体系，而长期处于监管领先地位的FDA也在不断完善、持续变革。
不过，数量与影响力不能划等号。PIC/S的30篇几乎都是纲领性的GMP指南文件，从制剂到原料，从放射性药品到血液制品，以及确认、验证、物料、计算机化系统等等，涵盖面极广。NMPA已成为PIC/S正式申请者，这些GMP文件对国内药企也越来越重要。识林翻译了其中大部分常用文件，供用户查阅学习。ICH的10篇则涉及生命周期各个阶段，E6 GCP，M7致突变杂质，S12基因治疗非临床生物分布，还有Q系列的Q2，Q5A，Q9以及Q14等。
任何一篇法规指南问世，总会对相关企业和岗位产生影响。但不可否认，总有一部分法规指南数量更多，涵盖面更广，影响力也更大，代表着当前监管重点，也是药企的焦点所在。
下面就以发布数量和以识林用户为代表的业界点击量，做个简要概览。
药监部门最关注什么？
图2基于法规指南在药品生命周期中的分布进行归类，横轴是文件总数。从中大致可以看出国内国际（主要以欧美为代表）药监在2023年的监管倾向。
图2：国内和国际法规指南分类对比
比较明显的区别是，中国药监在“CMC药学研究”、“实验室控制”、“生产”这类生产制造板块发布较多的法规指南，相比之下，国际药监重点在于“非临床研究”和“临床研究”这类研发阶段的内容。
中外都比较关注的领域有“注册”、“质量体系”、“检查与审计”等。其中，与注册相关的内容尤其多，包括流程、资料、电子申报形式，也包括与变更相关的注册内容。
以上是国内国际的对比，接下来再看中国与FDA。当前我国药企已纷纷踏入药品创新周期，除了国内市场，最为关心的就是FDA的动向，以争取中美双报上市。此外FDA多年在药品监管的科学性和创新性上保持领先，也值得借鉴和学习。
细看中美，创新是共同热点，FDA指导BE，NMPA指导CMC
图3：中国药监和FDA法规指南分类对比
图3仅保留中国药监和FDA，可以大致看出中美之间的监管导向差异。
有一点需要澄清的是，“临床研究”里，FDA虽然发布了多达277份指南，占了总数一半以上，但细究起来，其中有154份是BE指南。尽管生物等效性是临床试验的一种，但更多是“仿制药”的属性。与之相对，NMPA（含CDE）发布临床类法规指南168份，其中仅29份与BE相关。FDA一贯聚焦于创新中最为关键的临床领域，但NMPA近几年步伐不停，正迎头赶上。
拉近“镜头”，审视两个机构发布的临床技术类法规指南。NMPA发布的文件里，最受关注是“新药获益风险评估”（征求意见半年即落地），“抗肿瘤抗体偶联药物”，“真实世界证据”，“临床安全性评价”，“以患者为中心”。而FDA也恰在今年定稿了“获益风险评价”指南（征求意见已两年），其他关键词还有“主方案”，“抗肿瘤加速批准”，“治疗蛋白药物相互作用”，“罕见病考量”，“儿科药”，“去中心化临床”等等。一个总体印象是，国内尚在搭建临床技术指南体系的过程中，许多指南都是从无到有，注重填补空白；而FDA则是在已经相当成熟的体系上做增量，更多关注的是如何利用临床来加速批准，促进罕见病和儿科药物开发，并引入新颖的临床试验方法论，如主方案和去中心化，可谓从有到优。另一个印象则是，国内临床指南从征求意见到正文落地的节奏明显更快。
再看差异较大的“CMC药学”（包括密切相关的“生产”和“QC”）方面。FDA除了跟进ICH的M7致突变杂质等指南，几乎没有发布与CMC直接相关的指南。诸如Advanced Manufacturing Technologies Designation Program（先进制造技术认定计划）这类文件，并非指导药企做药学研究，而是在更高层面促进新技术的应用。与之相对，NMPA发布多个有关化学药的“配伍稳定性”，“口服液剂型”和“滴眼剂”药学指南，针对各类复杂的个药的“药学研究技术指导原则”（如化学合成多肽，抗体偶联，溶瘤病毒产品，腺相关病毒载体类，乃至人源干细胞等等），以及临床III期前会议的“药学共性问题”。从QbD的理念出发，好的药学研究是一套可靠的工艺和质量标准的基础，从而也是上市后GMP合规的基础，NMPA不遗余力指导药企很有必要，换个角度也可视为国内药企在药学上还有进步空间。
行业关注什么？
图4：行业关注的2023法规指南机构数量分布（上）和平均点击量（下）
可以看到，行业关注了更多的国内法规指南，FDA占据次席也不意外。平均点击量中，数量极低的ICH和PIC/S指南却有着相当高的平均点击量，其原因在于两家机构发布的内容适用几乎所有的主流药品市场，为药企所必读。WHO的市场虽非主流，但其指南具有全球属性，也是很好的参考内容。
接下来，继续以“微观”的视角看看中国药监和FDA对不同监管主题的关注。主题纷繁芜杂，在此，仅根据点击量和发布数量综合考虑，挑选了14个相对有代表性的主题供参考，见图5。
图5：中美药监法规指南部分主题的点击和数量分布
注：红点为中国药监，蓝点为FDA，右侧主题编号顺序是按中国药监平均点击由高到低
1 持有人和委托生产；2 检查；3 亚硝胺；4 加快审评；5 上市后变更；6 儿童药；7 污染；8 说明书；9 真实世界；10 先进疗法；11 沟通交流；12 放射性药品；13 药品短缺；14 以患者为中心
意料之中，国内法规指南年度最热主题是“持有人和委托生产”（编号1）。5月24日NMPA公开征求《关于加强委托生产药品上市许可持有人监管工作的通知（征求意见稿）》意见。本文曾在网络上流传，业界反响很大，失望者有之，调侃者有之，比较突出的一个声音是所谓“开倒车”。但无论是开什么车，对开车的药企来说，比较务实的做法，还是该研究这个车具体怎么开才能安全抵达。到10月23日，132号文正式落地，主旋律是更具体的要求，更严格地管控，保留“鼓励生物制品持有人具备自行生产能力”的字样。从法规本身看，监管趋严是肯定的，也是应该的。业界与其操心“能不能做”，还不如把时间更多地花在“怎么做得更好”上，用事实和数据证明自己足以承担MAH的责任。反观FDA，未发布任何与MAH和委托生产密切相关的文件，毕竟这种持有和生产分离的权责机制在大洋彼岸早已成为常态。
国内药监的其他主题中，“说明书”（编号8）法规指南数量较多（其中包含NMPA要求个药修订说明书的文件），尤其是首次提出了“无障碍”和“适老化”的要求，虽然离FDA的说明书体系还有距离，但这也标志着国内药品监管从控制逐步走向促进，更多考虑患者需求。同理还有“以患者为中心”（PFDD，编号14），CDE于7月份定稿了三份PFDD指南，包含“临床设计”、“临床实施”和“获益-风险评估”，涵盖药物开发、设计、实施和决策的过程，不过点击相对偏低，体现出企业临床试验的关键决策掌握在少数人员手中。
FDA法规指南中最受关注的主题是“亚硝胺”（编号3），集中在Recommended Acceptable Intake Limits for Nitrosamine Drug Substance-Related Impurities Guidance for Industry（亚硝胺原料药相关杂质的推荐可接受摄入量限度）。自从2018年亚硝胺进入药企和监管视野以来，问题不断升级，影响的品种也越来越多。研究并控制亚硝胺类杂质已是CMC的必修课。国内最近一份亚硝胺指南，还是2020年5月份的《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（试行）》，药企需结合中美欧的大量指南来处理亚硝胺类杂质。
两个监管机构最关注，行业也最关注的是“检查”（编号2）。国内药品检查的纲领性法规，2021年5月发布的《药品检查管理办法（试行）》迎来修订，最为显著的改动是检查结论和评定标准，此外，《药品检查综合评定报告书》的监督检查信息将及时更新到“药品安全信用档案”中。这意味着，检查不再只是过关了事，任何结论都可能影响企业信用，进而关系到未来“基于风险的检查”。此外，NMPA配套132号文发布了《药品上市许可持有人委托生产现场检查指南》，将重点法规的实施通过明确的检查要求加以固化。
FDA发布多份检查类文件，于1月份发布CPGM7356.843 Postapproval inspections（批准后检查），6月发布MAPP 5014.1 Rev.1 Understanding CDER's Risk-Based Site Selection Model（了解 CDER 基于风险的场地选择模型），10月发布Remote Interactive Evaluations of Drug Manufacturing and Bioresearch Monitoring Facilities Guidance for Industry（药品生产和生物研究监测设施的远程交互式评估），从内部工作规范到外部指南，阐述FDA检查的流程，“基于风险的方法”的具体措施，以及疫情期间兴起的所谓“远程检查”的进一步应用。
新的一年，继续以务实的心态对待法规指南。
