转自：医药观澜
1月8日，正序生物宣布，与广西医科大学第一附属医院合作开展的针对重型β-地中海贫血症的碱基编辑药物CS-101的研究者发起的临床试验（IIT）成功治疗首位患者，达到持续摆脱输血依赖超过两个月。治疗后8周，患者的胎儿血红蛋白浓度上升至～95 g/L，比例上升至～81%，表达胎儿血红蛋白的F细胞比例上升至～80%。截至报道日期，该患者总血红蛋白浓度稳定至130 g/L以上，现已回归到正常生活中。正序生物表示，这是全球首次通过正序生物碱基编辑疗法治愈血红蛋白病的成功案例。
图片来源：正序生物提供
血红蛋白病是全世界最普遍的单基因遗传病，常见的主要有β-地中海贫血症和镰刀型贫血症。全世界约有7%的人口携带异常血红蛋白基因，每年大约有40万名婴儿出生时患有血红蛋白病。中国地中海贫血症基因突变携带者约有3000万人，其中重型和中间型地贫患者约为30万人，多分布在南方区域。β-地中海贫血症是由于β-珠蛋白基因缺陷导致β-珠蛋白肽链合成障碍所致的遗传性溶血性疾病，基因编辑疗法为β-地中海贫血症患者的彻底治愈带来了希望。
正序生物是一家专注于新型基因编辑技术的生物医药科技公司，孵化自上海科技大学。该公司基于以变形式碱基编辑器tBE（transformer Base Editor）为代表的自主研发的碱基编辑系统开发了近10条管线，涵盖遗传疾病、肿瘤、代谢疾病、感染性疾病等多个疾病领域。
碱基编辑技术有何优势？据正序生物CEO牟晓盾博士在此前接受药明康德内容团队采访时介绍：“包括CRISPR/Cas9在内前几代基因编辑技术的共同特点是通过核酸酶完全切断DNA双链造成双链断裂来进行重新整合，并且进行编辑基因，因此也被称为‘分子剪刀’或‘分子魔剪’。而碱基编辑技术就像“一支笔”，它能在保证DNA双链完整性的同时就可以对错误的碱基进行校正。因此，碱基编辑技术相当于是把基因编辑从风险性高的“开胸手术”变成了简易安全的“微创手术”，有望从根本上解决前几代基因编辑技术引发的DNA双链断裂而造成的大片段染色体缺失、染色体易位等源头问题，从而显著提升药物的安全性和成药性。”
▲药明康德内容团队专访牟晓盾博士
CS-101就是正序生物利用创新型碱基编辑技术开发的一种更高效、安全的治疗策略。CS-101通过采集患者自体造血干细胞，利用上海科技大学自主研发的高精准变形式碱基编辑器tBE，对患者自体造血干细胞中的HBG1/2启动子区域进行精准碱基编辑，模拟健康人群中天然存在的有益碱基突变，重新激活γ-珠蛋白的表达，重建血红蛋白的携氧功能，再将编辑后的造血干细胞回输至患者体内，使得患者自身血红蛋白浓度达到健康人水平，从而彻底摆脱输血依赖。
已有研究证明，在健康人和重型地贫患者来源的造血干细胞中，相比较其它基因编辑方法，tBE靶向编辑位于HBG1/2启动子区域的BCL11A结合基序所激活的γ-珠蛋白水平，显著高于Cas9核酸酶靶向BCL11A红系增强子策略。CS-101产品由于其编辑靶点的高效性和tBE技术的安全性，可以使患者迅速地完成造血重建，更快地达到健康人血红蛋白水平，更早摆脱输血依赖；同时不会引发患者基因组DNA大片段缺失、染色体突变、脱靶突变等风险，显示出了更好的有效性和安全性。正序生物在新闻稿中指出，CS-101有望成为β-血红蛋白病“first-in-class”的碱基编辑治疗药物和“best-in-class”的基因编辑治疗药物，为患者带来疗效更好的选择。
CS-101的高安全性和高疗效并存的显著优势已经在细胞层面、器官层面、动物体内和临床试验中得到验证。在正序生物CS-101的IIT研究中，接受首次碱基编辑治疗的患者为重型β-地贫患者（β0/β+型），自两岁起开始定期输血，在接受CS-101治疗前输血频率达到每2周4单位红细胞。患者在2023年10月接受tBE编辑自体干细胞移植治疗后，已经成功实现造血重建。患者的中性粒细胞植入的时间为16天，最后一次输血时间为治疗后14天。治疗后4周患者胎儿血红蛋白浓度为～16 g/L，比例为～21%，F细胞比例为～23%；治疗后8周患者胎儿血红蛋白浓度为～95 g/L，比例为～81%，F细胞比例为～80%。截至报道日期，该患者总血红蛋白浓度已升高并且保持在130 g/L以上，且未发现产品相关的不良事件。
值得关注的是，除了前述的首例青少年患者，另一位成人患者在接受CS-101治疗后也已经摆脱输血依赖超过1个月。目前，CS-101已递交IND申请，即将进入IND临床阶段。正序生物同时也在推进将该管线应用于镰刀型贫血症的治疗，该公司希望快速推进原创基因编辑技术的临床转化，为全球罹患严重疾病的患者带来“一次治疗，终身治愈”的希望。
*该项目得到广西医科大学第一附属医院、上海科技大学及上海临床研究中心等单位的支持。
