转自：华大基因
近日，深圳华大基因股份有限公司全资子公司华大生物科技（武汉）有限公司的氧化三甲胺代谢通路检测试剂取得了国家药品监督管理局颁发的医疗器械注册证（鄂械注准20232404470，鄂械注准20232404469），是国内首个获批二类注册的基于串联质谱检测技术的氧化三甲胺代谢通路检测试剂。
中国心血管疾病患病率持续上升
《中国心血管健康与疾病报告2022》年报显示[1]，中国心血管疾病患病率处于持续上升阶段,患病人数超过3.3亿，其中高血压患者2.45亿，冠心病患者1139万，脑卒中患者1300万。2023年11月14日，国家卫生健康委发布《健康中国行动—心脑血管疾病防治行动实施方案（2023—2030年）》[2]，要求深入开展心脑血管疾病防治工作，切实提升心脑血管疾病防治成效，强化关口前移，加强心脑血管疾病综合监测，加大心脑血管疾病早期筛查和早诊早治力度，探索心脑血管疾病防治新模式等。华大基因的氧化三甲胺代谢通路检测试剂，正是基于心血管疾病高风险群体早筛防控而研发，以达到有效延缓或避免心血管事件发生，降低心血管病的发病率和死亡率的一款产品。
氧化三甲胺简介
氧化三甲胺（TMAO）是一种肠源性菌群代谢物，已成为心血管疾病和其他慢性疾病的潜在风险因子。当人体肠道微生物菌群发生异常时，会将食物（红肉、蛋、奶类等）中的胆碱、甜菜碱和左旋肉碱等物质代谢为三甲胺（TMA），而TMA经肠道吸收通过门静脉系统到达肝脏后，在肝脏黄素单加氧酶3（FMO3）的作用下代谢为TMAO，TMAO由肾脏排泄出体外[3,4]（图1）。
图1：氧化三甲胺代谢示意图
氧化三甲胺与心血管疾病
2011年，全球公认顶级心血管疾病医疗中心克利夫兰实验室在Nature报道肠道细菌的一种代谢产物氧化三甲胺（TMAO）可增加心血管疾病风险[5]， 代谢小分子TMAO标志物进入了临床应用。克利夫兰实验室在首次发现TMAO与心血管疾病的关联后，对大量人群持续随访接近17年。今年7月，实验室再次发表了多种族氧化三甲胺长期队列研究（IF:35.86）[6]，共纳入6,785名参与者，长期随访（中位随访时间16.9年）发现，较高的氧化三甲胺水平会提升全因死亡率、心血管疾病死亡率及肾衰竭死亡率。其中，氧化三甲胺水平高的人群提升了12%的全因死亡率，9%的心血管疾病死亡率及44%的肾衰竭死亡率（图2）。
图2：TMAO水平与全因死亡率、心血管疾病死亡率及肾衰竭死亡率
TMAO水平升高增加高血压风险。高血压是导致我国居民心血管病发病和死亡增加的首要且可改变的危险因素，约50%心血管病发病归因于高血压[7]。一项纳入8项研究，涉及11,750名个体和6,176例高血压病例的文献报道[8]，TMAO浓度每增加5µmol/L，高血压发病率增加9%，TMAO浓度每增加10µmol/L，高血压发病率增加20％(图3)。
图3：氧化三甲胺水平与高血压发病率
TMAO水平升高还会增加卒中风险。荟萃研究显示[9]， TMAO高水平组卒中几率增加68%（OR 1.83；95% CI 1.02-3.29；P=0.04），卒中患者的平均TMAO浓度比非卒中对照组高2.20 μmol/L（MD 2.20；95% CI 1.23-3.16；P < 0.00001）。TMAO血浆水平与全因死亡风险相关，合并HR为1.89（95% CI 1.15-3.08; P=0.01）。单因素分析（UVA）和多因素分析(MVA)均表明，高TMAO水平显著增加主要不良心血管事件（MACEs）的风险，合并RR为2.26（95% CI 2.01-2.54；P < 0.00001）。在目前的荟萃分析中，显示循环TMAO与卒中之间的正相关。较高的TMAO水平会增加卒中的风险，同时，高TMAO血浆水平是MACEs的独立危险因素之一，且与全因死亡率相关。此外，TMAO水平也与卒中严重程度正相关[10]。急性缺血性脑卒中患者的血浆TMAO水平显著高于健康对照组。在中风患者中，50例被定义为轻度中风患者，与中度至重度中风患者相比，轻度中风患者血浆TMAO水平较低。
氧化三甲胺的致病机理[11]
TMAO可通过多种途径促进心血管疾病发生（图4），包括以下几点：
01
抑制胆固醇逆向转运
TMAO抑制了主要胆汁酸合成酶的表达，降低了胆固醇的代谢速度，抑制胆固醇向胆汁酸转化而在细胞内蓄积。
02
增强血小板反应性
TMAO可诱导细胞内钙离子释放，促使血小板活化，并增加血小板对血管胶原蛋白的黏附性，增加血栓形成风险。
03
促进泡沫细胞形成
TMAO促进了巨噬细胞表面清道夫受体的表达，促进了巨噬细胞内脂质积聚，从而增加了泡沫细胞的产生。
04
损伤血管内皮，促进炎症反应
TMAO水平升高可导致内皮功能障碍以及由氧化应激增强引起的血管炎症。
图4：TMAO致病机理示意图
如何改善氧化三甲胺水平[12]
人体内的TMAO有两种来源，饮食中海鲜类的摄入会直接增加血液中的TMAO水平，如仅因摄入海鲜导致TMAO水平短暂升高，与心血管疾病风险增加无关。另一方面，人体肠道微生物菌群异常时会将食物（红肉、蛋、奶类等）中的胆碱、甜菜碱和左旋肉碱等代谢为三甲胺（TMA），TMA在肝脏转化为TMAO导致水平升高。因此，对于肠道菌群异常所导致的TMAO水平升高，可通过适当摄入益生元或益生菌，调节肠道微生物群来控制血浆TMAO水平。如果TMAO异常的同时，胆碱、甜菜碱、左旋肉碱水平也较高，建议根据检测结果短期内适当减少红肉类（如猪肉、牛肉）、蛋类和奶制品摄入。建议采用地中海饮食或植物性饮食。另外，葡萄，番茄，乌龙茶，芹菜，橄榄油，葡萄籽油等食物的摄入也对TMAO水平的降低有一定益处。他汀类药物也可降低TMAO水平[13]。
华大基因氧化三甲胺代谢通路检测试剂
华大基因推出的氧化三甲胺代谢通路检测试剂适用于高灵敏性、高特异性和高选择性的液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）平台，利用内标法定量检测人血清中的氧化三甲胺、胆碱、甜菜碱、左旋肉碱的浓度。根据氧化三甲胺水平可对受检者进行心血管疾病患病风险等级划分，同时结合3种氧化三甲胺膳食前体物质（甜菜碱、胆碱、左旋肉碱）水平，指导受检者的肠道菌群干预和短期膳食结构调节，助力降低心血管疾病发生风险。
氧化三甲胺代谢通路检测试剂盒
结 语
《中国心血管病一级预防指南》[7]指出，心血管疾病是多种危险因素共同作用的结果，多重危险因素共同干预可产生协同作用，有助于进一步降低心血管病风险，依据总体风险评估和危险分层采取不同强度的干预措施是防控的核心策略。加强危险因素管理，积极进行心血管病一级预防，可避免约44%心血管事件的发生[14]。
中国心血管病防控形势依然严峻，华大基因在心血管疾病防控领域也已深耕多年。除了氧化三甲胺代谢通路检测产品，华大基因还开发了多种基于代谢层面的心血管疾病风险评估产品，如同型半胱氨酸营养代谢检测、多种神经酰胺检测等，基于基因层面的早发冠心病风险基因检测、遗传性心血管疾病全外显子组检测、心血管药物基因检测等产品，旨在助力中国心血管疾病的主动健康管理、疾病早筛、精准诊断、精准治疗，为“健康中国2030”大目标的实现贡献基因力量！
参考文献：
[1]《中国心血管健康与疾病报告2022》
[2]《健康中国行动—心脑血管疾病防治行动实施方案（2023—2030年）》
[3] Trimethylamine-N-Oxide: Friend, Foe, or Simply Caught in the Cross-Fire? Trends Endocrinol Metab. 2017 Feb;28(2):121-130.
[4] Dietary bioactive ingredients to modulate the gut microbiota-derived metabolite TMAO. New opportunities for functional food development. Food Funct. 2020 Aug 1;11(8):6745-6776.
[5] Zeneng Wang et al. Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature. 2011 Apr 7;472(7341):57-63.
[6] Wang M, Li X S, Wang Z, et al. Trimethylamine N-oxide is associated with long-term mortality risk: the multi-ethnic study of atherosclerosis[J]. European Heart Journal, 2023, 44(18): 1608-1618.
[7]《中国心血管病一级预防指南2020》
[8] Ge X, Zheng L, Zhuang R, et al. The gut microbial metabolite trimethylamine N-oxide and hypertension risk: a systematic review and dose–response meta-analysis[J]. Advances in Nutrition, 2020, 11(1): 66-76.
[9] Zhang H, Yao G. Significant correlation between the gut microbiota-derived metabolite trimethylamine-N-oxide and the risk of stroke: evidence based on 23 observational studies[J]. European Journal of Clinical Nutrition, 2022: 1-10.
[10] Li Z, Hui J, Li S, et al. Trimethylamine‐N‐oxide predicts stroke severity in diabetic patients with acute ischemic stroke and is related to glycemic variability[J]. European journal of neurology, 2022.
[11] W. H. Wilson Tang, et al. The Gut Microbiome and Its Role in Cardiovascular Diseases, Circulation. 2017 Mar 14;135(11):1008-1010.
[12] C Simó , et al. Dietary bioactive ingredients to modulate the gut microbiota-derived metabolite TMAO. New opportunities for functional food development. Food Funct. 2020 Aug 1;11(8):6745-6776.
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[14] Ford ES, Ajani UA, Croft JB, et al. Explaining the decrease in U.S. deaths from coronary disease, 1980- 2000 [J].N Engl J Med, 2007, 356(23):2388-2398.
