转自：医药观澜
▎药明康德内容团队编辑
在刚刚过去的11月份，RNA疗法领域迎来了诸多新进展，例如：针对血脂异常、高血压、血栓的多款长效RNA干扰（RNAi）疗法公布了积极的临床新进展；多款治疗性的mRNA疫苗/疗法进入临床；辉瑞（Pfizer）在研流感mRNA疫苗modFlu的3期试验达到了两个主要终点，等等。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。
注：本表由药明康德内容团队根据公开资料梳理，为不完全统计。统计周期：2023/11/1-2023/11/30。如有遗漏，欢迎补充。
———✦新药进展✦———
◇Arrowhead Pharmaceuticals公布了其研发的两款RNAi药物的2期临床试验的最新数据。Plozasiran（ARO-APOC3）是一款针对APOC3基因的RNAi药物，用于治疗高甘油三酯血症。在两项2期临床研究（SHASTA-2和MUIR）中，plozasiran在降低高甘油三酯血症患者的甘油三酯水平、APOC3水平、及非高密度脂蛋白胆固醇方面的疗效显著，而且未发现严重的不良反应。Zodasiran（ARO-ANG3）则是一款针对ANGPTL3的RNAi药物，用于混合性血脂异常患者的治疗。在2期研究ARCHE-2中，该药物在降低患者甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）等相关指标表现出强大效果，而且同时有助于减少患者的肝脂肪分数。
◇Alnylam Pharmaceuticals公布了其皮下给药、靶向血管紧张素原（AGT）的在研RNAi疗法zilebesiran在针对轻度至中度高血压患者的2期临床试验KARDIA-1中的最新结果。六个月时，该研究达到了其主要终点和所有关键次要终点。这些数据支持zilebesiran每季度一次或每年两次给药的治疗模式。
◇Vir Biotechnology在美国肝病研究协会（AASLD）的肝脏大会上展示其正在进行的2期临床试验MARCH的最新数据。这一试验正在评估单克隆抗体VIR-3434和siRNA疗法VIR-2218在治疗慢性乙型肝炎（CHB）患者时的临床疗效。新数据显示，VIR-3434与VIR-2218联用，含或不含长效干扰素α（PEG-IFN-α）的组合治疗24周后，在治疗结束（EOT）时的乙型肝炎表面抗原（HBsAg）丢失率大约是此前报告的VIR-2218与PEG-IFN-α联用的EOT率（5.6%）的三倍。新闻稿指出，该结果暗示VIR-3434可以作为一种免疫刺激剂，在功能性治愈乙肝方面起到重要作用。
◇Silence Therapeutics公司公布了其靶向脂蛋白（a）——Lp（a）的小干扰RNA（siRNA）疗法zerlasiran（原SLN360）的1期临床试验的新数据。Zerlasiran旨在沉默LPA基因，从而降低Lp（a）水平，有望降低心脏病、心脏病发作和中风的风险。此次公布的数据显示，在皮下给药两次后的90天内，患者的Lp（a）水平与基线相比明显降低，降幅高达99%。在201天（治疗期结束）时，患者的Lp（a）水平仍比基线低约90%。此外，还观察到LDL-C和载脂蛋白B（ApoB）呈剂量相关性降低。Zerlasiran的耐受性良好，没有出现严重的安全性问题。
◇在美国心脏协会2023年科学会议上，礼来（Eli Lilly and Company）公布了其siRNA疗法lepodisiran的首次人体试验的积极结果。结果显示，单次注射lepodisiran能够使Lp（a）水平在近一年时间内降至检测不到的水平。这一重要研究成果同时发表在权威医学杂志《美国医学会杂志》（JAMA）上。
◇Ionis Pharmaceuticals公布了其反义寡核苷酸（ASO）疗法ION582（BIIB121）早期临床研究的积极初步结果。ION582通过鞘内给药，旨在抑制UBE3A转录本（UBE3A-ATS）的表达，用于治疗天使综合征。此次公布的结果显示，ION582的耐受性良好，并显示出令人鼓舞的脑电图（EEG）活动趋势和早期积极临床改善的信号，但未来仍需要对完整数据集进行分析以确认。
◇靖因药业宣布其自主研发的双链siRNA药物SRSD107注射液已经在澳大利亚正式递交了首次人体试验（FIH）申请。SRSD107是一款新型抗凝药物，通过特异性肝靶向凝血因子XI（FXI）mRNA，抑制FXI的蛋白表达，阻断内源性凝血途径的激活，从而达到抗凝血/抗血栓的作用。临床前研究数据显示，单次皮下注射SRSD107可实现几乎100%敲低FXI表达的效果，且持续时间达半年之久，同时未见出血。
◇辉瑞在第三季度报告中公布，其在研modFlu流感mRNA疫苗候选疗法正在开展3期试验，并已成功在18至64岁的队列中达到两个主要终点。初步分析显示，该mRNA候选疫苗与上市的流感疫苗相比，达到非劣效性与优效性。
◇艾博生物与臻知医学共同宣布，在中国医学科学院北京协和医院启动的、双方联合开发的首个肿瘤抗原mRNA治疗性疫苗ABOR2014（IPM511）的临床试验中，第一位患者开始接受治疗。该候选疗法是一种基于臻知医学创新的IMMURITHMS肿瘤抗原表位计算平台、利用艾博生物自主知识产权mRNA技术平台成熟的mRNA设计能力与脂质体纳米颗粒（LNP）递送系统、编码近20种肝癌高频抗原表位的mRNA肿瘤治疗性疫苗，该疫苗经肌肉注射后可诱导患者自身免疫系统恢复抗肿瘤能力。
◇仁景生物宣布其自主研发的HPV相关肿瘤治疗性mRNA疫苗RG002已于近日获得美国FDA的IND许可，用于治疗人乳头瘤病毒（HPV）16型和/或18型相关的2级或3级宫颈上皮内瘤变（CIN2/3）。临床前研究表明，RG002单药能诱导强烈的特异性细胞免疫和肿瘤细胞杀伤作用，有效抑制HPV相关肿瘤生长；与免疫检查点抑制剂等抗肿瘤药物联用表现出良好的协同、增效作用。目前，该公司正同步推进中国国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验申请。
◇远大医药宣布其附属公司奥罗生物针对HPV-16阳性晚期不可切除或复发/转移性实体瘤的mRNA治疗性肿瘤疫苗ARC01（A002）的IND申请获得中国国家药监局药品审评中心（CDE）正式受理。ARC01通过LNP递送技术，将编码HPV-16中E6和E7抗原的mRNA转染自体细胞，并翻译出相应的抗原，在TriMix免疫佐剂共同作用下刺激机体产生特异性的体液免疫和细胞免疫，最终达到抗肿瘤的效果。
◇Versameb公司宣布，美国FDA已批准其mRNA疗法VMB-100的IND申请。该公司计划于2024年上半年在患有中度压力性尿失禁的女性受试者中开展VMB-100的2a期开放标签、剂量递增试验。VMB-100是一种编码人胰岛素样生长因子-1（IGF-1）的工程化mRNA分子，可通过肌肉局部给药。临床前研究表明，VMB-100能诱导人体肌肉细胞中IGF-1的表达。在压力性尿失禁动物模型中，VMB-100加快了尿道括约肌的再生，并在单剂量治疗后恢复了尿道括约肌的功能。
◇ETH47是Ethris公司开发的首款基于mRNA的候选产品，编码III型干扰素（IFN）。ETH47是利用Ethris公司的稳定非致病性mRNA（SNIMRNA）平台开发的，其独特设计是利用Ethris公司专有的稳定纳米粒子（SNaP）脂质纳米颗粒（LNP）平台，通过吸入或鼻腔喷雾实现肺部的局部给药。ETH47旨在诱导病毒进入部位的粘膜产生先天性免疫防御反应，并抑制病毒复制。ETH47的用途广泛，不受病毒变异的影响，有望广泛用于季节性和新出现的呼吸道病毒感染，包括由病毒引起的哮喘等慢性呼吸道疾病的恶化。近期，ETH47已获得英国药品和健康产品管理局（MHRA）的批准，将于2023年12月在英国开展针对健康受试者的1期临床试验，用于治疗和预防呼吸道病毒感染。
———✦研发合作✦———
图片来源：123RF
◇基于ASO疗法的计算平台开发商Skip Therapeutics与全球医疗中心之一Sheba MedicalCenter签署合作协议，将共同开发基于ASO的罕见遗传病疗法。Sheba将与Skip共享其患者突变储存库，而Skip将进行生物信息学评估，提供使用ASO逃避突变、恢复蛋白功能和构成相关治疗路径的可能性。
◇华东医药全资子公司中美华东与圣因生物达成战略合作，双方将基于圣因生物的LEAD创新技术平台，共同开发针对慢性代谢性疾病的siRNA药物，并进一步探讨在其他治疗领域开发新型siRNA药物的合作机会。圣因生物已建立了全球创新的核酸药物化学修饰及肝内肝外递送技术平台，可更加高效地敲除致病基因。圣因生物还开发了系列小核酸药物，涵盖心脑血管及代谢疾病、免疫类疾病、神经系统疾病等领域。
◇Avidity Biosciences宣布与百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）达成潜在总额约23亿美元的全球授权和研究合作，共同专注于多个心血管靶点的发现、开发和商业化。此次战略合作通过扩大Avidity与百时美施贵宝的现有关系，拓宽该公司抗体寡核苷酸偶联物（AOC）疗法的应用范围。Avidity公司开发的AOC疗法旨在将单克隆抗体的特异性与寡核苷酸疗法的精确性相结合，以解决以往现有RNA疗法无法达到的靶标和疾病，具潜力改变RNA治疗领域。
———✦新锐融资✦———
◇专注于siRNA药物开发的舶望制药已于11月初完成3亿元人民币的A+轮融资。本轮融资由国投招商领投，华盖资本、元希海河基金、老股东三一创新投资跟投。本轮融资将用于进一步推进4个临床管线的全球开发、多个临床前候选药物分子（PCC）的发现、修饰技术平台和肝外递送技术平台的迭代升级，以及完善公司的专业团队建设。舶望制药自成立以来，已有4条管线处于临床阶段，1条管线即将进入临床，多条管线确定PCC，适应症领域涵盖心血管疾病、罕见病、乙肝、自身免疫、神经系统疾病等，已在中国、美国、澳洲等多地获得临床批件。
◇浩博医药宣布完成1亿元人民币Pre-A+轮融资，本轮融资由Pre-A轮投资人追投，资金已于今年年中完成交割。此次融资将助力加速推进浩博医药旗下在研ASO疗法AHB-137全球临床试验及其他靶向递送Med-Oligo小核酸创新药的研发。目前，AHB-137正在新西兰、中国、美国等多国家多地区同步进行临床试验，通过全球化布局，以加速实现“功能性治愈”乙肝的目标。
◇臻知医学宣布完成数千万人民币Pre-A+轮融资，本轮融资由北京国管中心旗下顺禧基金领投，原股东君实生物、雅惠投资以及该公司创始人共同跟投。本轮融资将用于支持实体瘤抗原T细胞疗法与mRNA肿瘤治疗性疫苗的开发，致力于为全球实体瘤患者与临床医生提供更多创新治疗选择。
除了上述动态，RNA疗法领域还在11月迎来其他进展，限于篇幅，本文不再一一介绍。希望该领域迎来更多的新进展和突破，惠及更多患者。
[1] Praxis Precision Medicines Receives PRIME Designation from the EMA for elsunersen (PRAX-222) for Treatment of SCN2A Gain of Function Developmental Epilepsies. Retrieved November 16, 2023， from https://www.globenewswire.com/news-release/2023/11/16/2781770/0/en/Praxis-Precision-Medicines-Receives-PRIME-Designation-from-the-EMA-for-elsunersen-PRAX-222-for-Treatment-of-SCN2A-Gain-of-Function-Developmental-Epilepsies.html
[2] Versameb AG Announces FDA Clearance of IND Application for VMB-100 in the Treatment of Stress Urinary Incontinence，Retrieved November 23, 2023 from https://www.prnewswire.com/news-releases/versameb-ag-announces-fda-clearance-of-ind-application-for-vmb-100-in-the-treatment-of-stress-urinary-incontinence-301990373.html
[3] One dose of experimental therapy reduced lipoprotein(a) more than 94% for nearly a year. Retrieved November 13, 2023, from https://newsroom.heart.org/news/one-dose-of-experimental-therapy-reduced-lipoprotein-a-more-than-94-for-nearly-a-year
[4] Arrowhead Presents New Phase 2 Data on Plozasiran and Zodasiran at AHA 2023. Retrieved November 13, 2023, from https://www.businesswire.com/news/home/20231113453725/en
[5] Vir Biotechnology to Present New Data from Its Ongoing Phase 2 Chronic Hepatitis Delta and B Trials Today at AASLD’s The Liver Meeting® 2023. Retrieved November 13, 2023, from https://www.businesswire.com/news/home/20231110130371/en
[6] Phio Pharmaceuticals Announces First US Patient Enrolled in Phase 1B Clinical Trial with Intratumoral PH-762 anti-PD-1 Therapy for Treatment of Skin Carcinomas. Retrieved November 10, 2023, from https://www.globenewswire.com/news-release/2023/11/09/2777221/0/en/Phio-Pharmaceuticals-Announces-First-US-Patient-Enrolled-in-Phase-1B-Clinical-Trial-with-Intratumoral-PH-762-anti-PD-1-Therapy-for-Treatment-of-Skin-Carcinomas.html
[7] Silence Therapeutics Announces Positive Topline Results from Phase 1 Multiple Dose Study of Zerlasiran in Subjects with High Lipoprotein(a) and Stable Atherosclerotic Cardiovascular Disease. Retrieved November 1, 2023, from https://www.businesswire.com/news/home/20231101637440/en
[8] Sirnaomics发表STP705用以局部减脂的积极临床数据. Retrieved November 1, 2023, from https://www.prnasia.com/story/424840-1.shtml
[9] Pfizer Reports Third-Quarter 2023 Results. Retrieved October 31, 2023 from https://s28.q4cdn.com/781576035/files/doc_financials/2023/q3/Q3-2023-PFE-Earnings-Release.pdf
[10] Ionis shares positive clinical update from ongoing trial of ION582 for Angelman syndrome. Retrieved November 14, 2023, from https://www.prnewswire.com/news-releases/ionis-shares-positive-clinical-update-from-ongoing-trial-of-ion582-for-angelman-syndrome-301985239.html
[11] Tallac Presents First Clinical Data for TAC-001 at SITC 2023. Retrieved November 7, 2023, from https://www.businesswire.com/news/home/20231103234375/en/
[12] Ethris Announces Approval of Phase I Clinical Study for ETH47, a First-in-Class Inhaled mRNA for Respiratory Viral Infections. Retrieved November 30, 2023, from https://www.investorsobserver.com/news/qm-pr/8485264793777288
[13] Arrowhead Pharmaceuticals Files for Regulatory Clearance to Initiate Phase 1/2a Study of ARO-DM1 for Type 1 Myotonic Dystrophy. Retrieved November 28, 2023, from https://www.businesswire.com/news/home/20231128504088/en/
[14] Skip Therapeutics and Sheba Medical Center to Collaborate for the Development of RNA-based Treatments for Rare Diseases. Retrieved November 30, 2023, from https://www.biospace.com/article/releases/skip-therapeutics-and-sheba-medical-center-to-collaborate-for-the-development-of-rna-based-treatments-for-rare-diseases/
[15] 圣因生物与华东医药达成战略合作，共同开发针对慢性代谢性疾病的siRNA药物. Retrieved November 9, 2023, from https://mp.weixin.qq.com/s/mDQ2z8jtRSG-IWr_P1iPcg
[16] Avidity Biosciences Announces Expansion of Cardiovascular Collaboration with Bristol Myers Squibb for up to Five Targets Utilizing Avidity's Proprietary AOC™ Platform Technology. Retrieved November 28, 2023 from https://aviditybiosciences.investorroom.com/2023-11-28-Avidity-Biosciences-Announces-Expansion-of-Cardiovascular-Collaboration-with-Bristol-Myers-Squibb-for-up-to-Five-Targets-Utilizing-Aviditys-Proprietary-AOC-TM-Platform-Technology
[17] 臻知医学完成Pre-A+轮融资，持续专注肿瘤抗原T细胞疗法与mRNA肿瘤治疗性疫苗的开发. Retrieved Nov 14，2023. From https://mp.weixin.qq.com/s/Wvn6Pj412x3dzv185AMAzw
[18] 浩博医药AusperBio完成1亿人民币 Pre A+轮融资. Retrieved Nov 1， 2023, from https://mp.weixin.qq.com/s/gOVpJeBWp1vwuyse96ZBNA
