转自：一度医药
由于空间结构问题，KRAS一直被认为是“最难开发靶向药”的突变靶点，从不可成药，到2021年首款KRAS突变的靶向药获批上市——安进的Sotorasib；紧接着2022年，第二款KRAS抑制剂加速批准上市——Mirati（2023年10月8日，BMS宣布以48亿美元收购Mirati）的Adagrasib；再到上周信达生物/劲方医药KRAS抑制剂IBI351的新药上市申请已获 CDE 受理并纳入优先审评程序，这是中国首个递交NDA的KRAS抑制剂，或将成为全球第三个获批上市的KRAS抑制剂。
不可成药被打破，国内外针对KRAS抑制剂的研发热潮也随之而来，根据以往新靶点的研发获批上市的经验来看，一般情况，挤进前3名的产品通常可以瓜分70%以上的市场份额，而其他的fallow产品只能竞争残余不多的市场蛋糕。
那其余正在研发的KRAS抑制剂还有什么竞争优势可言呢？
泛KRAS靶向药：
一款药物挑战18种KRAS突变
根据医学文献所报道，KRAS是实体瘤中最常见的癌基因之一，携带KRAS突变的肿瘤患者往往预后较差，大约30%的肿瘤都存在KRAS突变，存在于90%的胰腺癌中，30-40%的结肠癌中，15-20%的肺癌中（大多为非小细胞肺癌），因此KRAS靶向药物研发主要针对这3大适应症。
KRAS基因最常见的突变方式为点突变，突变位点主要在2号外显子的第12密码子（G12S、G12R、G12C、G12D、G12A、G12V）、第13密码子（G13S、G13R、G13C、G13D、G13A、G13V）和3号外显子的第61密码子（O61K、O61L、O61H），常见突变位点为12号和13号密码子上，其中有7个突变热点：G12C、G12R、G12S、G12V、G12D、G12A、G13V/D，这7种突变占到了90%以上。
目前已获批上市的2款药物及信达生物/劲方医药的IBI351均只是KRAS G12C抑制剂，针对的适应症都是非小细胞肺癌（NSCLC）。
KRAS突变是NSCLC一个重要的驱动基因，在西方人群中KRAS突变发生率达到20%-30%，在亚洲人群也达到7%-10%。中国肺腺癌中KRAS突变比例为8.3%，高发人群为男性、有吸烟史、病理为浸润性黏液型腺癌和实体型腺癌。
今年5月31日，纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）和勃林格殷格翰（BI）在Nature上发表研究，发现了一个一劳永逸的全新分子——BI-2865，其能阻断24种最常见的KRAS突变中的18种突变形式的KRAS蛋白，且该化合物可有效阻断包括肺癌、结肠癌和胰腺癌等细胞的生长，另外在KRAS引起的肺癌和结直肠癌小鼠模型中也有效。
图源：doi: 10.1038/s41586-023-06123-3.
BI-2865最初来自于一个KRAS G12C抑制剂BI-0474。研究人员发现，将BI-0474的共价弹头部分去掉后，其对G12C突变的抑制作用有所减弱，但却拥有了抑制G12D、G12V等其它KRAS突变体的能力。而BI-2865就是BI-0474去掉共价弹头后的优化版本。
体外试验中，BI-2865成功抑制了携带KRAS基因G12C、G12V、G12D等多种不同突变的癌细胞的生长，对G12C突变的抑制能力与安进的Sotorasib相似。该通讯作者Piro Lito博士表示，将继续推荐该药的研发进展，预计在一年内进入临床试验。
疗效取胜：
已上市两款药物疗效差强人意
2021 年 5 月 29 日，安进的Sotorasib获得FDA批准，用于治疗KRAS G12C突变局部晚期或转移性NSCLC患者的二线治疗，这是全球首款针对KRAS突变的靶向药。
在NSCLC中疗效方面，最新的一项多中心、单臂、开放标签的I/ II期试验，共纳入174例KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，接受口服Sotorasib 960 mg QD治疗。研究结果显示：Sotorasib的客观缓解率（ORR）为41%，中位缓解持续时间（DOR）为12.3个月，无进展生存期（PFS）为6.3个月，总生存期（OS）为12.5个月，2年OS率为33%。安全性方面，Sotorasib耐受性良好，几乎没有迟发性治疗相关的毒性，没有导致治疗中断。
在结直肠癌的疗效方面，截至2021年3月1日，一项多中心、单臂、开放标签的II期试验，共纳入62例KRAS G12C突变型结直肠癌患者，接受口服Sotorasib 960 mg QD治疗。在至少接受过一剂Sotorasib单药治疗患者中，客观缓解率（ORR）为9.7%（6/62），且均为部分缓解。安全方面，发生3/4级治疗相关不良事件，包括腹泻（3%）、血肌酸磷酸激酶增加（2%），还出发生了3% 的严重治疗相关不良事件（背痛和急性肾损伤），没有记录到死亡事件。
Sotorasib+帕尼单抗联合治疗结直肠癌，上月安进刚公布 III 期CodeBreaK 300研究数据，共招募160例患者，结果显示：Sotorasib（960mg）+帕尼单抗组客观缓解率（ORR）为26.4%；sotorasib（240mg）+帕尼单抗组客观缓解率（ORR）为5.7%。安全性方面，sotorasib+帕尼单抗治疗组最常见的≥3级治疗相关不良事件(TRAEs)为痤疮样皮炎、低镁血症、皮疹和腹泻，并无致死性不良事件发生。
图源：医药魔方
2022年12月12日，美国FDA宣布加速批准Mirati的Adagrasib上市，用于治疗 KRAS G12C突变局部晚期或转移性NSCLC患者的二线治疗，这是全球第二款针对KRAS突变的靶向药。
在NSCLC中疗效方面，在2022年ASCO会议公布的KRYSTAL-1 II期试验队列A研究结果，该研究共纳入116例KRAS G12C突变的NSCLC 患者，接受口服Adagrasib 600 mg BID治疗。研究结果显示：中位随访期12.9个月，客观缓解率（ORR）为42.9%，疾病控制率（DCR）达 79.5%，中位缓解持续时间（DOR）为8.5个月，中位无进展生存期（PFS）为6.5个月，中位生存期（OS）为12.6个月，1年OS率为50.8%。安全方面，61例患者发生了≥3级的治疗相关不良事件，且68例患者因不良事件导致剂量减少，12例患者导致停药。
在结直肠癌的疗效方面，同样在2022年ASCO会议公布，Adagrasib单药治疗组及Adagrasib+西妥昔单抗组治疗结直肠癌患者的分析结果。截至2022年6月16日，共44例患者接受了Adgrasib单药治疗，32例患者接受了Adgrasib+西妥昔单抗的联合治疗。
研究结果显示：单药治疗方面，患者客观缓解率（ORR）为19%，疾病控制率（DCR）为86%，中位缓解持续时间（DOR）为4.3个月，中位无进展生存期（PFS）为5.6个月，中位总生存期（OS）为19.8个月。安全方面，任意级别治疗相关不良事件的发生率为93%，其中≥3级TRAEs的发生率为34%，其中2例为4级，未发生5级治疗相关不良事件。
联合治疗方面，患者客观缓解率（ORR）为46%，疾病控制率（DCK）为100%，中位持续缓解时间（DOR）为7.6个月，中位无进展生存期（PFS）为6.9个月，中位总生存期（OS）为13.4个月。安全方面，任意级别治疗相关不良事件的发生率为100%，≥3级TRAEs的发生率为16%，其中2例为4级，未发生5级治疗相关不良事件。
信达生物/劲方医药KRAS抑制剂IBI351，在2023年美国癌症研究协会年会（AACR）中公布其I期临床研究结果，显示出更优的疗效。
在67例NSCLC中，其客观缓解率（ORR）为 61.2%，疾病控制率（DCR）为 92.5%。其中口服600 mg BID 剂量组呈现更优的疗效，在30例可评估受试者中，中位随访时间8.1个月，客观缓解率（ORR）为66.7%，疾病控制率（DCR）为96.7%。6个月中位缓解持续时间（DOR）为 75.4%，中位无进展生存期（PFS）为8.2个月，数据尚未成熟。安全方面，总体耐受性良好，最大耐受量（MTD）未达到。共有94.0%的受试者发生治疗相关不良事件，大部分为 1-2级，31.3%发生3级以上治疗相关不良事件，无导致治疗终止或死亡的治疗相关不良事件发生。
其次，罗氏开发的一种新型 KRAS G12C抑制剂——Divarasib，在初步的临床数据中，也展现出不错的疗效，在NSCLC和结直肠癌中的客观缓解率（ORR）分别达到了53.4%和29.1%。
奔赴前线：
已上市两款药物只批准用于二线治疗
随着小分子药物设计能力的提升，同时选择患者和进行临床试验能力的改善，安进、Mirati、礼来、信达等多家药企奔赴KRAS突变NSCLC的前线治疗。
目前上市的药物只批准用于二线KRAS突变NSCLC的治疗，主要用于局部晚期或转移性病情较重的患者，制药企业只需要证明药物可以有效取代化疗。
从二线进军一线，这是医学药物研发领域正常的演变过程，但是一线治疗总是具有挑战性的，不仅要取代目前的标准治疗方法，还要展示更高的安全性，同时，将一种药物引入一线治疗还面临着许多后勤上的挑战。
安进和Mirati最近都公布了KRAS G12C抑制剂一线治疗的惊喜结果。今年9月，安进公布了I期研究结果，显示Sotorasib客观缓解率（ORR）为65%，疾病控制率（DCR）为100%；一个月后，Mirati公布了II期研究结果，显示Adgrasib客观缓解率（ORR）为63%，疾病控制率（DCR）为84%，目前正在推进 III 期临床。
在试验设计方面，Mirati的II期试验采用Adgrasib + Keytruda与单独Keytruda的试验设计。而安进的 III 期临床研究Codebreak 202 trial，采用对照组接受Keytruda+化疗，实验组接受Sotorasib+化疗，从理论上讲，安进的试验设计相比Mirati更具挑战性。从不同的试验设计可以看出，安进的试验设计为Sotorasib必须优于K药（Keytruda），而Mirati的试验设计为Adgrasib 必须优于安慰剂。
在安全性方面，与安进的试验相比，Mirati的联合用药的不良事件较少。Adgrasib + Keytruda的联合治疗中，少于10%的患者发生了与治疗相关的肝脏事件，并且主要是低级别事件。而安进Sotorasib+化疗引起的3级或4级肝毒性水平为37%。
信达生物也在探索 IBI351 组合疗法用于前线治疗的潜力，两项Ib期临床研究也在进行中，分别为IBI351联合西妥昔单抗（EGFR 单抗）、IBI351 联合信迪利单抗（PD-1 抑制剂），用于治疗携带 KRAS G12C 突变的晚期非小细胞肺癌。
据外媒Biospace新闻报道，礼来、罗氏、诺华也将加入一线的竞争中，但他们具体如何进行，仍有待决定。
参考资料：
Kim D, et al. Pan-KRAS inhibitor disables oncogenic signalling and tumour growth. Nature. 2023 Jul;619(7968):160-166.
超车！国内首款 KRAS G12C 抑制剂报上市，来自信达/劲方,Insight数据库,2023-11-24.
Mirati、安进、礼来和更多人奔赴KRAS变异后的非小细胞肺癌前线,Biospace,2023-11-27.
安进公布KRAS抑制剂Sotorasib治疗结直肠癌III期研究数据,医药魔法,2023-10-23.
作者：Fan
主编：小宝
